慢性乙型肝炎免疫应答及拉米夫定治疗对免疫功能的影响

慢性乙型肝炎免疫应答及拉米夫定治疗对免疫功能的影响

论文摘要

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)严重威胁着人类的健康,据估计全球约有3.5亿慢性HBV感染者,HBV感染已成为严重公共卫生问题。因此,加强慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的治疗,寻求更为有效的治疗方法,是亟待解决的重大问题。乙型肝炎的病变是由于病毒感染诱发的免疫病理反应造成的。人体针对HBV的免疫反应不同,决定了不同的临床类型和转归。阐明HBV感染免疫应答的特点和临床转归的关系,越来越成为人们关注的重点。CHB的治疗抗病毒是关键,但是,目前抗病毒药物多为抑制病毒复制,用现有的疗法完全清除HBV几乎是不可能的。抗病毒治疗联合增强或恢复机体的特异性免疫可能是长期控制HBV感染的基本策略。拉米夫定(lamivudine,LAM)抗病毒过程中免疫应答的特点可能与临床疗效有着密切关系。因此,观察CHB患者免疫应答的特点,了解应用拉米夫定的CHB患者抗病毒过程中临床疗效与免疫应答之间的关系,不仅有助于指导临床抗病毒治疗时机、方案的选择,治疗效果及预后的判断,而且有助于开辟新的免疫治疗途径。目的:检测CHB患者应用拉米夫定抗病毒前后血清IFN-r(Th1类细胞因子)、IL-4(Th2类细胞因子)水平,以及T细胞亚群、CD28功能亚群的变化。方法:1.ELASA法检测血清IFN-r、IL-4水平随机选择CHB患者66例,其中男性48例,女性18例,年龄35±9.4岁。所有患者均符合以下条件:血清HBsAg阳性,HBeAg阳性、HBV-DNA≥105Copies/ml,或HBeAg阴性、HBVDNA≥104Copies/L,ALT>80U/L,ALB>30g/L,PLT>100×1012/L。健康对照组20例,其中男性12例,女性8例,年龄31±7.5岁。所有CHB患者给予LAM(商品名贺普丁,葛兰素史克公司提供)100mg,1/日,口服,监测疗程1年。分别于其治疗前、及服药后3月、6月、9月、12月抽血检测血清IFN-r、IL-4水平,同时化验肝功能、乙型肝炎标志物(HBV-M)及HBV DNA。2.流式细胞术检测外周血T细胞亚群随机选择CHB患者20人,其中男性12例,女性8例,年龄34±8.4岁。同时选择肝功能正常的HBV携带者15例,男性9例,女性6例,年龄33±10.5岁;肝功能正常的HBsAg携带者13例,男性8例,女性5例,年龄29±10.5岁。健康对照组20例,男性11例,女性9例,平均年龄29±6.5岁。所有CHB患者给予LAM100mg,1/日,口服,监测疗程1年。分别于治疗前及服药后1年抽血,检测T细胞亚群及CD28亚群,同时化验肝功能、HBV-M及HBV DNA。结果:1.随访66例CHB患者(检测IFN-r、IL-4水平)治疗结束时,其中52例HBeAg阳性患者,HBeAg血清阴转率是34.6%(18/52),血清转换率是21.2% (11/52),ALT复常率76.9%(40/52),HBV DNA阴转率是78.8% (41/52)。14例HBeAg阴性患者,ALT复常率71.4%(10/14),HBV DNA阴转率是68.3% (9/14)。HBeAg阳性患者拉米夫定治疗完全应答者11例(21.1%),部分应答者25例(48.1%),无应答者16例(30.8%)。2. ELASA法检测血清IFN-r、IL-4水平及IFN-r/IL-4结果:①与正常对照组比较,CHB患者IFN- r水平降低,IL -4水平升高,IFN-r/IL-4比值明显降低。②完全应答组治疗后IFN-r水平升高,IL-4水平下降,IFN-r/IL-4升高,接近或高于对照组;部分应答组IFN-r有所升高,IL-4稍下降,但各时相点IFN-r/IL-4均未达对照组水平;无应答组IFN-r/IL-4治疗后较治疗前稍上升,各时相点与治疗前比较均无统计学差异(p>0.05)。③治疗前完全应答组IFN-r水平明显高于部分应答组及无应答组,IL-4水平差别不大。IFN-r高水平患者完全应答率明显高于低水平患者(P<0.01),无应答率明显低于低水平患者(P<0.01)。④治疗前ALT高水平组IFN-r水平及IFN-r/IL-4明显高于低水平组(p<0.01,p<0.01)。ALT高水平患者完全应答率明显高于低水平患者(P<0.05),无应答率明显低于低水平患者(P<0.05)。⑤HBeAg阴性患者治疗后IFN-r升高,IL-4下降,IFN-r/IL-4升高,但一直低于正常对照组水平。3.流式细胞术检测外周血T细胞亚群结果:①与正常对照组比较,CHB患者CD4+T细胞百分率降低,CD8+T细胞百分率无差别,而CD4+、CD8+T细胞计数均低于正常组,有统计学差异(p<0.05,p<0.05);HBV携带者CD4+、CD8+T细胞百分率与对照组无差异,而细胞计数均低于正常对照组(p<0.05,p<0.05);HBsAg携带者CD4+、CD8+T细胞百分率及细胞计数与正常对照组均无差别。②CHB患者、HBV携带者CD4+CD28+、CD8+CD28+百分率与正常对照组比较无差别,而细胞计数低于正常组( p<0.01,p<0.05; p<0.01,p<0.05)。HBsAg携带者CD4+CD28+、CD8+CD28+所占比例及细胞计数与正常对照组无差别。③与治疗前比较,治疗后CD4+、CD8+T细胞计数及CD4+CD28+T细胞计数、CD8+CD28+T细胞计数均升高(p<0.05,p<0.01, p<0.01,p<0.01)。④HBV DNA转阴病例治疗前CD4+、CD8+T细胞计数显著高于未转阴病例(p<0.05,p<0.05);而两者CD4+ /CD8+比值无统计学差异(p>0.05)。结论:1. CHB患者IFN-r水平下降,IL-4水平上升,表现为Th2细胞占优势,Th1/ Th2比例失衡。HBV感染者存在细胞免疫功能的紊乱,可能与HBV感染的慢性化有关。2. CHB患者LAM治疗前IFN-r水平较高者,完全应答率较高,无应答率较低。表明治疗前的患者的免疫功能与抗病毒疗效有着密切关系,免疫功能相对较好者治疗应答程度高。抗病毒治疗前检测患者免疫功能对于制定治疗方案、预测疗效均有重要意义。3. CHB患者LAM治疗前ALT水平较高者IFN-r水平及IFN-r/IL-4比值较高,完全应答率较高,无应答率较低。转氨酶升高往往提示机体有一定的免疫清除能力,有助于临床抗病毒时机的选择。4. CHB患者LAM治疗后完全应答组表现为Th1优势应答,Th1/ Th2平衡恢复,而部分应答组及无应答组仍以Th2应答为主,表明LAM治疗应答程度与治疗后Th1/ Th2平衡的恢复与否有关。但LAM引起的T细胞反应尚不足以引起广泛的HBeAg血清转换,部分患者T细胞免疫的修复是暂时的,提示要重视抗病毒治疗后免疫调节的作用。5. CHB患者T细胞亚群及CD28功能亚群细胞绝对计数减少,导致T细胞免疫功能的下降,并且T细胞亚群的绝对计数似比百分比更能敏感地反映T细胞亚群的紊乱。6.两种不同类型的乙肝携带者免疫功能也有不同,HBV携带者由于体内病毒复制活跃已存在免疫功能下降,而HBsAg携带者各观察指标尚正常,表明细胞免疫功能的改变不仅与HBV感染有关,也与HBV DNA复制有关。

论文目录

  • 中文摘要
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  • 研究论文 慢性乙型肝炎免疫应答及拉米夫定治疗对免疫功能的影响
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果
  • 附图
  • 附表
  • 讨论
  • 结论
  • 参考文献
  • 综述 慢性乙型肝炎免疫功能缺陷与抗病毒治疗现状
  • 致谢
  • 个人简历
  • 相关论文文献

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