注射用维库溴铵的研制

论文摘要

维库溴铵1982年首先在荷兰上市,是近年来国外应用普遍的肌肉松弛药。主要作为全麻辅助用药,用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。由于维库溴铵水溶液稳定性差,因此不适宜开发成注射液,适宜开发成冻干制剂,保证产品稳定性。本文进行了冷冻干燥制剂缓冲剂、骨架材料的筛选。最终确定骨架材料选择甘露醇,缓冲剂为枸橼酸、磷酸二氢钠。在此基础上进一步确定灌装浓度并考察活性炭用量及脱碳对pH、含量影响。冻干工艺过程中采用了退火处理确保甘露醇完全结晶,有利于升华干燥。冻干产品成型良好,含水量低于4%w/w。经生产中试放大,结果表明处方工艺可行,产品外观、质量良好。进行了维库溴铵的质量研究工作。建立了HPLC法测定维库溴铵有关物质,采用C18色谱柱（46×250mm,5μm）,甲醇-高氯酸溶液（750:250）为流动相,流速1.0 ml.min-1,柱温35℃,210nm检测。经过方法学验证,该方法简便快速,结果准确可靠。同时还建立气相色谱法测定其残留溶剂甲醇和丙酮。经过方法学验证,该方法简便快速,结果准确可靠。进行了溶解度、比旋度、引湿性、熔点、残留溶剂、干燥失重、酸度、炽灼残渣、重金属等研究。进行了注射用维库溴铵的质量研究工作。建立了HPLC法测定维库溴铵有关物质、含量。经过方法学验证,该方法简便快速,结果准确可靠。进行了澄清度、澄明度、不溶性微粒、酸度、干燥失重、含量均匀度等研究。进行了三批维库溴铵、注射用维库溴铵6个月加速及6个月长期稳定性研究。结果表明,原料及制剂的外观、澄清度、酸度、含量无明显变化,有关物质有增加趋势。提示应注意贮存条件,应低温保存。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 维库溴铵
• 1.1.1 维库溴铵理化性质及国外开发研发
• 1.1.2 维库溴铵作用机理及临床应用
• 1.1.3 维库溴铵药代动力学
• 1.2 冷冻干燥技术
• 1.2.1 冷冻干燥历史
• 1.2.2 冻干原理
• 1.2.3 预冻及热处理
• 1.2.4 预冻速度
• 1.2.5 升华过程中的加热
• 1.2.6 升华过程中的真空度
• 1.2.7 升华阶段的时间
• 1.3 本课题研究意义及内容
• 1.3.1 研究意义
• 1.3.2 研究内容
• 第二章 原料药质量研究
• 2.1 仪器与材料
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试剂
• 2.2 实验方法与结果
• 2.2.1 溶解度试验
• 2.2.2 比旋度
• 2.2.3 引湿性
• 2.2.4 熔点测定
• 2.2.5 鉴别
• 2.2.6 有关物质研究
• 2.2.7 残留溶剂－甲醇和丙酮
• 2.2.8 干燥失重
• 2.2.9 酸度
• 2.2.10 炽灼残渣
• 2.2.11 重金属
• 2.2.12 含量测定
• 2.2.13 原料药的影响因素试验
• 2.3 小结
• 第三章 注射用维库溴铵制备工艺研究
• 3.1 仪器与材料
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 药品与试剂
• 3.2 实验方法与结果
• 3.2.1 处方设计和筛选
• 3.2.2 药液灌装浓度确定
• 3.2.3 活性炭用量考察
• 3.2.4 加炭液放置时间
• 3.2.5 脱碳对pH、含量影响考察
• 3.2.6 冻干前后pH 考察
• 3.2.7 冻干曲线
• 3.2.8 生产中试放大
• 3.3 小结
• 第四章 注射用维库溴铵质量研究
• 4.1 仪器与材料
• 4.1.1 仪器
• 4.1.2 药品与试剂
• 4.2 实验方法与结果
• 4.2.1 显色鉴别
• 4.2.2 沉淀反应鉴别
• 4.2.3 澄清度
• 4.2.4 澄明度
• 4.2.5 不溶性微粒
• 4.2.6 酸度
• 4.2.7 干燥失重
• 4.2.8 有关物质研究
• 4.2.9 含量测定方法建立
• 4.2.10 含量测定及含量均匀度
• 4.3 小结
• 第五章 维库溴铵及注射用维库溴铵稳定性研究
• 5.1 仪器与材料
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 药品与试剂
• 5.2 实验方法
• 5.2.1 原料
• 5.2.2 制剂
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 原料
• 5.3.2 制剂
• 5.4 小结
• 第六章 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 致谢