固态溶液技术制备辛伐他汀口腔崩解片

论文摘要

口腔崩解片（orally disintegrating tablets,ODT）（简称口崩片）是一种特殊的片剂,不用水或用极少量水就能在口腔内迅速崩解（15～30s）,分散或溶解于唾液中,患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程,因而具有很多优点,最主要的是服用方便,它特别适用于老人、小孩等吞咽不便或者困难的病人,可以不需用水直接吞服,还适用于需长期服药的患者,改善患者的服药顺应性。近年来发展非常迅速,受到了国内外学者越来越多的重视。本实验以辛伐他汀为模型药物,它是HMG–CoA还原酶抑制剂,为一种新型血脂调节药,临床上适用于高胆固醇血症及冠心病的治疗。该药可减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险,减少心肌血管再通手术,延缓动脉粥样硬化的进展。将辛伐他汀制成口崩片可在水中迅速崩解成均匀的混悬液,具有服用方便,吸收快,适合老年高血脂患者长期服用,提高患者顺应性等特点。口崩片具有多种制备方法,如冷冻干燥法、湿法制粒压片、直接压片法、喷雾干燥法、固态溶液技术等。冷冻干燥法特别适用于热敏性药物,制得的口崩片崩解迅速,仅5～10s就能崩解,但强度小,孔隙不均匀。将冻干法经过改良后成为固态溶液技术,也适用于热敏性药物,制得的口崩片强度较冷冻干燥法高,崩解时间与冻干法接近,比湿法制粒压片、直接压片法制得的口崩片崩解快,目前在国内研究较少。故本实验采用固态溶液技术制备辛伐他汀口崩片。采用自制的实验装置制得空白骨架片。温度电阻法测定溶液的共熔点为–9℃。以片剂成型性为评价指标,进行固态溶液技术制备辛伐他汀口崩片的工艺研究,确定合适的温度为预冻温度–40℃,溶剂交换温度–15℃。以片剂成型性为指标,确定适宜范围的口崩片骨架基质剂的组成,为进一步筛选处方提供实验基础,再以崩解时间来评价口崩片,采用析因设计实验进一步优化处方。确定口崩片骨架基质的处方为:甘露醇1.5%、明胶3.0%、阿司帕坦0.1%、水95.4%。以冻干片法和滴液管法两种体外崩解时限测定方法,与志愿者体内崩解时限测定方法进行比较,建立口崩片体外崩解时限的测定方法。结果表明自拟法能够有效模拟人体口腔内生理环境,测得体内外相关值R为0.07,具有较好的体内外相关性,测得口崩片崩解时间约为7s。固态溶液技术制备的片剂为高孔隙的骨架片,孔隙率大小是影响崩解时间的一个重要因素。采用液体位移法测定口崩片骨架的孔隙率。考察片剂孔隙率与崩解时间的关系,结果表明它们呈反比关系。用HPLC法对不同时机加入不同浓度主药的载药量进行考察,制得空白骨架后加入主药载药量高于制得之前,实验测得浓度为10mg/ml辛伐他汀溶液载药量最高,平均载药量为83.9%。测得辛伐他汀口崩片含量为97.8%,市售片为98.5%。普通市售片的崩解略慢于口崩片（<40min）,口崩片在PBS-正丙醇中5min时的溶出度达到79.5%,30min时达90%以上,说明口崩片在体外能迅速释药。对不同批次的片剂进行初步稳定性考察,结果表明,该片耐高温、光照,但应防潮保存。

论文目录

• 英汉缩略语名词对照
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.药物的选择
• 2.剂型的选择
• 3.工艺技术的选择
• 第一部分 口腔崩解片骨架基质处方研究
• 1 材料和仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 本章小结
• 第二部分 辛伐他汀口腔崩解片制备工艺研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 本章小结
• 第三部分 口腔崩解片体外评价及稳定性研究
• 第一节 口腔崩解片体外评价
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 3 讨论
• 第二节 辛伐他汀口腔崩解片的初步稳定性研究
• 1 材料和仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 本章小结
• 全文总结
• 参考文献
• 文献综述
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表文章情况