论文摘要
中药与化学药合用在临床上非常普遍,但由此引发的相互作用和不良反应尚未得到充分重视。老年人群疾病多用药多,应作为药物相互作用研究的重点对象,但相关流行病学调查目前鲜有报道。本研究首先对1186名60岁以上老年患者的用药情况进行回顾性分析,发现该人群的中药与化学药合用率非常高,占总调查人数的42%,且疾病类型、疾病数目和年龄是影响合用率的重要因素。此外,中药与化学药合用的老年患者具有发生不良反应的潜在风险,其中,银杏叶、丹参、当归与抗凝药物的合用最为常见。孕烷X受体（PXR）介导的CYP3A4诱导是中药与化学药相互作用的一种重要机制。本文从PXR入手,探讨中药及其成分对CYP3A4的诱导效应,揭示其分子作用机制。首先我们成功构建了基于PXR的报告基因法,应用该方法考察了29种中药对CYP3A4的诱导情况。结果表明,银杏叶、丹参、当归、五味子等大部分中药都能通过PXR途径诱导CYP3A4的表达。由此可见,中药的药酶诱导效应比较普遍,中药与化学药合用时要注意防止潜在的代谢性药物相互作用的发生。结合临床用药调查和报告基因实验的筛选结果,选择银杏叶、丹参、当归、五味子等四种中药开展进一步的研究,探索其中激活PXR诱导CYP3A4的活性成分。通过报告基因实验结合RT-PCR的方法,发现丹参中的脂溶性成分丹参酮ⅡA和隐丹参酮能通过PXR途径诱导CYP3A4。此外,组成型雄甾烷受体（CAR）、糖皮质激素受体（GR）也参与调控丹参酮化合物对CYP3A4的诱导效应。采用中药提取分离、色谱技术、报告基因实验结合RT-PCR的方法,发现当归中的藁本内酯能激活PXR诱导CYP3A4的表达。本研究还发现,五味子中的五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲、五味子酯甲,银杏叶中的银杏内酯A,反式-白藜芦醇,盐酸小檗碱也是PXR的激动剂。本研究还尝试采用分子对接的方法分析配体与PXR配体结合区的相互作用。将中药成分与PXR配体结合腔进行分子对接,从配体-受体相互作用的角度分析其对PXR的激活能力。发现五味子酯甲等中药成分能通过氢键和疏水作用与PXR配体结合腔发生广泛的相互作用。以上研究结果表明,本文初步建立了一套中药对药物代谢酶诱导作用的研究体系,为预测代谢性中药与化学药相互作用,最终指导临床合理用药提供参考依据。