论文摘要
食管癌贲门癌术后抗反流机制的破坏是造成胃食管反流（gastroesophageal reflux）的主要原因,长期胃食管反流影响着患者术后的生活质量。食管癌与贲门癌手术后也常出现十二指肠胃食管反流（Duodenogastroesophageal reflux DGER）,十二指肠液本身能引起食管粘膜的损伤,当与酸性胃液混合后,对食管粘膜的损伤更严重,也可能是引起Barrett食管、食管粘膜异型增生的重要因素。食管癌和贲门癌术后酸反流与DGER的关系以及对食管粘膜的损伤机制未见报道。目前学术皆公认,长期胃食管反流可引起食管粘膜损伤从反流性食管炎→Barrett食管→食管粘膜异型增生→食管腺癌的顺序性转变。这吸引人们近年来开始从分子生物学领域研究胃食管反流引起的食管粘膜细胞转变机制。细胞因子（cytokine）如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-αTNF-α）、环氧化酶-2（Cyclooxygennase-2 COX-2）、、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、p53和p16基因、癌基因c-myc（oncogene c-myc）、凋亡蛋白（apoptosis protein）和基因甲基化（genomic methylation）等均成为研究的热点。食管癌和贲门癌术后发生的胃食管反流可作为研究胃食管反流病的人体模型,可以用来研究食管癌和贲门癌术后残余食管的COX-2和TNF-α表达规律以及与胃食管反流的关系。以此来揭示胃食管反流引起的基因表达的改变在炎症的发生及细胞转变的过程中所起的作用。由于食管癌贲门癌术后胃食管反流的长期存在,许多学者试图通过改进手术方法达到抗反流的效果。如应用带血管的肋间肌移植做成抗反流的活瓣、墨水池式（inkwell style）吻合抗反流、食管后的胃壁做一球状结构的（globe type）吻合、胃肌层隧道式吻合等,这些抗食管胃反流手术虽然有一定的效果,但由于操作困难不能得到广泛应用。360°胃底折叠术（Nissen手术）已成功用于良性胃食管反流病,因此,我们设想在食管部分切除后,在常规胃食管吻合的基础上,用胃底在吻合口和残余食管处行胃底折叠术,如果能有效的减轻术后胃食管反流的发生,则能明显的改善患者的术后生活质量。本研究通过采用随机对照的原则,应用生活质量问卷调查,食管测压、24小时食管pH和胆红素监测、胃镜、组织学等检查综合评估食管癌或贲门癌切除、食管胃吻合附加改良胃底折叠术的抗胃食管反流效果,并且研究食管癌或贲门癌术后酸反流和十二指肠胃食管反流（DGER）的关系以及对食管粘膜的损伤作用;将食管癌贲门癌术后发生的胃食管反流作为胃食管反流病的人体模型,来研究食管粘膜的COX-2和TNF-α表达规律,探讨胃食管反流对食管粘膜的损伤机制。第一部分食管癌和贲门癌切除食管胃吻合附加改良胃底折叠术的生活质量的评价目的:食管癌贲门癌术后出现的胃食管反流及胃肠道功能紊乱,严重影响患者术后生活质量,我们期望通过附加改良胃底折叠术减轻胃食管反流程度,以改善患者术后生活质量。本研究旨在评价食管癌贲门癌切除、食管胃吻合附加改良胃底折叠术的手术效果及患者术后生活质量。方法:应用随机对照的方法将70例食管癌或贲门癌患者分为两组,一组采用常规吻合方法（常规吻合组）,另一组在常规吻合的基础上附加改良胃底折叠术（抗反流吻合组）。术后3个月后,有49例患者参加术后随访,常规吻合组25例,其中食管中段癌12例,食管下段癌1例,贲门癌12例,男19例,女6例,年龄范围52～73岁,平均59岁;抗反流吻合组24例,其中食管中段癌12例,食管下段癌5例,贲门癌7例,男20例,女4例,年龄范围47～77岁,平均61岁。查阅病例调查70例患者的手术死亡率、手术并发症发生率;术后1年调查其术后复发转移率及生存率。应用EORTC QLQ问卷表对随访的患者进行术后生活质量评价。结果:（1）两组患者手术死亡率和并发症发生率无明显差异（P均>0.05）;术后1年两组吻合口复发率、远处转移率无明显差别（P均>0.05）。术后1年生存率均为100%。（2）抗反流组躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能和总体健康状况与常规吻合组无统计学差异（P均>0.05）,与常规吻合组相比,抗反流组疲劳、食欲下降、恶心呕吐、气促、腹泻和便秘症状也无统计学差异（P均>0.05）,抗反流组的失眠症状比常规吻合组低（z=1.83,P=0.0470）;抗反流组烧心和反胃症状明显低于常规吻合组（P均<0.05）,而吞咽困难、进食改变、体重减轻在两组间无明显的差别（P均>0.05）。结论:（1）食管癌和贲门癌切除、食管胃吻合附加改良胃底折叠术并不增加手术风险,也未降低手术疗效。（2）附加抗反流能够明显减轻胃食管反流症状,改善了患者的术后生活质量,其抗反流作用有待于客观检查进一步证实。第二部分食管癌和贲门癌切除食管胃吻合附加改良胃底折叠术的抗胃食管反流的研究目的:食管癌贲门癌术后广泛存在胃食管反流,药物治疗只能缓解反流症状,抗反流手术已在临床上应用。我们应用的食管胃吻合附加改良胃底折叠术明显的减轻胃食管反流症状,其抗反流作用需要进一步证实,本研究应用客观检查来综合评价食管癌和贲门癌切除食管胃吻合附加改良胃底折叠术的抗反流效果,并希望能够了解此种手术方法的抗反流机理。方法:本研究自2006年3月～2007年3月采用随机对照的方法将70例食管癌和贲门癌患者分为常规吻合组和抗反流吻合组,术后3个月后,有30例患者分别进行食管测压、24小时pH和胆红素监测、电子胃镜、胃镜咬检组织学检查。其中常规吻合组16例,包括食管中段癌8例,食管下段癌1例,贲门癌7例,男13例,女3例,年龄范围42～73岁,平均59岁;抗反流吻合组14例,其中食管中段癌7例,食管下段癌2例,贲门癌5例,男12例,女2例,年龄范围42～77岁,平均58岁。3例患者在实施食管测压检查后拒绝其他检查,常规吻合组2例,抗反流吻合组1例。结果:（1）抗反流吻合组胃镜下反流性食管炎评分明显低于常规吻合组（t=2.21,P=0.0320）。而组织学检查反流性食管炎评分在两组之间无明显差别（t=1.16,P=0.2553）。（2）食管测压结果显示在抗反流吻合组中,8例患者残余食管呈低振幅的无效收缩,其余6例可见原发蠕动的出现,在常规吻合组中,11例患者的残余食管呈现低幅度的无效收缩,其余5例可见原发蠕动的出现。通过比较残余食管和胃内的静息压,结果显示抗反流组残余食管静息压高于胃内压（t=2.4037,P=0.0319）,而常规吻合组二者无明显差别（t=0.7792,P=0.4480）。（3）对27例食管癌和贲门癌术后患者进行24小时pH和胆红素监测,在常规吻合组中,1例患者无反流出现;抗反流吻合组中,有2例患者无反流出现,其余患者均存在不同程度酸反流及DGER。通过比较两组间24小时pH和胆红素监测参数,结果显示24小时酸反流和DGER的总的反流次数、长于5分钟的反流次数在两组间无明显的差别（P均>0.05）,而抗反流吻合组的最长反流的时间明显低于常规吻合组（z=2.099,P=0.0358）,抗反流吻合组中的pH<4.00的时间百分比（全部、直立位、平卧）、DeMeester评分和胆红素吸收值abs>0.14的时间百分比（全部、直立位、平卧位）均低于常规吻合组（P均<0.05）。结论:（1）食管癌贲门癌切除食管胃吻合附加胃底折叠术有减轻胃食管反流的作用,但尚未达到理想的抗反流手术效果,有待于长期观察。（2）吻合口上方残余食管静息压的轻度增高而形成的高压带,可能是减轻胃食管反流的原因。第三部分食管癌和贲门癌术后患者酸反流和十二指肠胃食管反流的相关研究目的:十二指肠胃食管反流（DGER）是指十二指肠内容物经幽门反流到胃内与胃液混合,再反流到食管内。十二指肠内容物与胃酸的混合,对食管粘膜造成严重的损伤。本研究应用24小时pH和胆红素同步监测、反流症状随访、电子胃镜检查来研究食管癌和贲门癌术后酸反流和DGER的相互关系和反流特征;酸反流和DGER对反流症状的影响作用;酸反流和DGER对食管粘膜的损伤作用。方法:本实验自2006年1月至2007年11月,随访河北医科大学第四医院胸外科食管癌和贲门癌术后32例,其中男性26例,女性6例,年龄为4073岁,平均61岁。食管中段癌术后患者15例,食管下段癌术后4例,贲门癌术后13例。对所选的研究对象进行烧心、反酸症状调查,应用DeMeester法进行分级和评分进行分析;应用电子胃镜检查观察残余食管反流性食管炎程度和Barrett食管的发生情况,并进行分级和评分;应用24小时pH和胆红素同步监测,记录酸反流和DGER的总次数、超过5分钟的反流次数、最长的反流时间,酸反流pH<4.00的总时间、pH<4.00的时间百分数、DeMeester评分,DGER abs>0.14的总时间、abs>0.14的时间百分数,参考上述指标评估反流程度。结果:（1）胃镜检查发现在32例患者中,24例患者的残余食管发生不同程度的反流性食管炎,其发生率为75.0%,2例患者发生Barrett食管,发生率为6.2%。（2） 24小时食管pH和胆红素监测结果显示:在32例患者中24例患者有酸反流（75%）,pH<4.00的时间百分比平均值为32.49±31.17（%）,DeMeeste评分平均值为115.49±95.01;同时22例患者有DGER（68.7%）,abs>0.14的时间百分比平均值为15.91±17.45（%）。按照酸反流和DGER的出现进一步分析显示,1例患者既无酸反流也无DGER（3.1%）,9例患者仅存在酸反流（28.1%）,5例患者仅存在DGER（15.6%）,其余17例患者同时有酸反流和DGER（53.1%）。24小时胆红素监测显示pH<4.00的时间百分比、DeMeeste评分与abs>0.14的时间百分比无明显的相关性（P均>0.05）;平卧位pH<4.00的时间百分比和abs>0.14的时间百分比明显高于直立位（P均<0.05）。（3）通过比较在不同pH区间内胆红素的吸收率,显示在pH36的区间内,胆红素abs>0.14的时间百分比明显高于其他区间（P均<0.05）。（4）pH<4.00的时间百分比、DeMeester评分、abs>0.14的时间百分比和反流症状评分无明显的相关（P均>0.05）; pH<4.00的时间百分比、DeMeester评分、abs>0.14的时间百分比和反流性食管炎评分呈正相关（P均<0.05）,同时出现酸反流和DGER引起严重的反流性食管炎、Barrett食管。结论:（1）食管癌和贲门癌术后存在广泛的酸反流和DGER,反流形式以混合性反流为主（同时出现酸反流和DGER）。（2）DGER可单独出现,与反流性食管炎、Barrett食管的发生紧密相关;酸反流和DGER与反流性食管炎的严重程度呈正相关;DGER出现偏酸性环境中,对食管粘膜的损伤作用更严重。（3）酸反流和DGER的程度均受到体位改变的影响。第四部分食管癌贲门癌术后胃食管反流对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和环氧化酶-2（COX-2）表达水平的影响目的:由于食管癌和贲门癌术后患者长期存在胃食管反流,可以将其作为研究胃食管反流病的人体模型,连续观察食管癌贲门癌术后胃食管反流程度和食管粘膜环氧化酶-2（COX-2）、肿瘤坏死因子（TNF-α）表达水平的变化,了解胃食管反流对COX-2和TNF-α表达的影响。方法:本实验自2006年1月至2007年11月,随访河北医科大学第四医院胸外科食管癌和贲门癌术后32例,其中男性26例,女性6例,年龄为4073岁,平均61岁。32例患者进行24小时pH和胆红素同步监测观察不同时间段胃食管反流的程度,同时进行胃镜检查并咬取食管粘膜标本,应用特异性COX-2、TNF-α抗体,采用免疫组织化学方法连续观察食管癌和贲门癌术后残余食管粘膜COX-2、TNF-α的表达水平。结果:（1）术后反流性食管炎的发生率为75%,随着时间的延长,反流性食管炎的发生率明显增加（P=0.034）。同样,患者术后酸反流的程度随着时间的延长而逐渐加重（P=0.011）。而DGER的胆红素abs>0.14的时间百分比在术后不同时期均无明显差别（P均<0.05）。（2）在正常食管粘膜基底细胞,COX-2呈弱阳性表达;术后残余食管粘膜COX-2呈阳性表达,食管粘膜上皮基底细胞的胞浆内出现棕黄色染色,随着时间的推移,胞浆内棕黄色染色明显加深,Barrett化生上皮的胞浆内出现较深棕黄色染色。在术后COX-2的表达量（OD值）明显高于正常对照组（P<0.05）;COX-2表达水平随着时间的延长而逐渐升高（P=0.001）。（3）在正常食管粘膜TNF-α呈弱阳性表达;术后TNF-α在食管粘膜上皮基底细胞的胞浆内棕黄色染色。经观察在各个时间段胞浆内棕黄色染色深度无明显变化,在Barrett化生上皮的胞浆内出现较深的棕黄色染色。通过比较阳性细胞染色的平均光密度值（OD）值,在术后TNF-α的表达量明显高于正常对照组（P均<0.05）;其表达量无明显的变化（P=0.3246）。（4）酸反流的DeMeester评分与COX-2的表达水平呈明显的正相关（r=0.4204,P=0.0029）,而DGER的胆红素abs>0.14的时间百分比与Cox-2的表达水平无明显相关（r=0.3260,P=0.0971）;DeMeester评分、abs>0.14的时间百分比与TNF-α表达水平无明显相关（r=0.1765,P=0.3786;r=0.2664,P=0.1292）。结论:（1）胃食管反流程度和反流性食管炎的发生率随着时间的延长而增加,并且胃食管反流程度与食管粘膜COX-2有明显相关性。（2）TNF-α的持续表达及其与其他细胞因子的相互作用可能是反流性食管炎的发病机制。（3）胃食管反流病的人体模型使研究反流性食管炎和Barrett的发病机制成为可能。
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