论文摘要
目的探讨非肥胖型糖尿病/重度联合免疫缺陷(non-obese diabetic/severe combinedimmunodeficiency,NOD/SCID)小鼠子宫NK(uterine natural killer,uNK)细胞的特性及其在妊娠耐受中的作用。材料与方法建立NOD/SCID×NOD/SCID同基因妊娠小鼠模型,同时建立非免疫缺陷的BALB/c×BALB/c同基因妊娠模型作为对照。NOD/SCID小鼠具有T细胞与B细胞功能缺陷和NK细胞功能受损的特征。对两种同基因妊娠的小鼠分别进行分组,实验组分别在孕8.5天和9.5天腹腔注射多聚次黄苷酸-胞苷酸[Polyinosinicpolycytidylic acid,poly(I-C)]或脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),对照组注射磷酸盐缓冲溶液(phosphate-buffered saline,PBS),部分妊娠小鼠不予特殊处理。在孕13.5天处死小鼠并计算其胚胎吸收率。从外周血和子宫蜕膜组织(包括胎盘及其附着处的蜕膜组织)分离单个核细胞。用磁珠亲和细胞分选法分离DX5+(CD49b)细胞并用流式细胞仪检测NK细胞的表型和细胞因子的表达情况。磁珠分选的部分细胞用于细胞培养,分别用Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)激动剂poly(I:C)、LPS刺激或poly(I:C)、LPS两者联合刺激,部分细胞未作处理用于对照。这些培养的细胞中分别加入抑制剂和不加抑制剂进行对比,检测TLR激动剂在DX5+细胞生成IFN-γ中的作用和TLR3、TLR4、TLR8的表达情况。磁珠分选的部分细胞,通过51Cr释放试验和流式细胞仪检测,分别比较两种小鼠NK细胞的毒性和可诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)在uNK细胞中的表达。结果NOD/SCID小鼠子宫NK[DX5(CD49b)]+细胞的主要亚型是缺乏唾液酸基的神经节-四糖基神经酰胺(ASGM1)+、CD25+、CD122+、Thy-1(CD90)hi、c-kit(CD117)hi和白细胞介素10(IL)-10+。此外,在应用TLR激动剂刺激的NOD/SCID小鼠(IFN)-γ+细胞亚型百分率显著增加,其百分比在BALB/c小鼠也相应显著增加。这种效应可通过抑制剂LY294002、SP600125和PD98059消除。在BALB/c小鼠,胚胎吸收率的增加伴随有IFN-γ+NK细胞百分率的显著增高。相反,在NOD/SCID小鼠经poly(I:C)和LPS刺激后胚胎吸收率并未显著增高。通过51铬释放试验检测到:与BALB/c小鼠相比NOD/SCID小鼠NK细胞具有较低的细胞毒作用。此外,研究显示NOD/SCID小鼠uNK细胞对细菌脂多糖(LPS)诱导生成的iNOS具有较低敏感性。结论在NOD/SCID小鼠母-胎界面检测到大量的未成熟NK细胞。这些细胞对TLR激动剂的敏感性较低,而这种状态可能对维持妊娠有益。
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