出血型烟雾病的临床特点及其脑脊液中bFGF及VEGF的变化

论文摘要

烟雾病（moyamoya disease,MMD）是一种原因不明的慢性进行性的脑血管闭塞性疾病,主要表现为颈内动脉（ICA）远端、大脑中动脉（MCA）和大脑前动脉（ACA）近端狭窄或闭塞伴脑底部和软脑膜烟雾状、细小血管形成。烟雾病的临床表现可分为缺血和出血。儿童患者以缺血居多,成年患者以出血表现为主。出血最常见的部位为基底节及脑室系统。日本中枢神经系统血管病研究委员会将烟雾病分为4型:即短暂性脑缺血发作（TIA）型、梗死型、癫痫型和出血型。烟雾病的分布在世界上存在明显地区和种族差异,主要发病人群为黄种人,发病率最高的地区是日本,其次为韩国和我国等东南亚国家。欧美地区和白种人发病率低且有不同的临床特点,韩国烟雾病患者的临床表现也不完全与日本一致。目前我国烟雾病患者发病特点的临床资料尚不完善。第一部分出血型烟雾病的临床特点分析本研究对2002年1月至2008年12月在广州军区武汉总医院神经外科经脑血管造影、经颅彩色多普勒超声及头颅CT检查诊断为出血型烟雾病的127例患者进行分析,探讨出血型烟雾病的临床特点。所有患者入院后详细询问病史及进行严格规范的体格检查,且均在入院当天行头颅CT检查。所有患者均行经颅彩色多普勒超声检查,并经DSA全脑血管造影确诊。对临床资料进行分析后,得到如下结果:本组病例性别分布为男性65例,占51.2%,女性62例,占48.8%,男女性别比为1.05:1,年龄7-73岁。总体患者的年龄极差（年龄跨度）为66岁,平均38.35±10.10岁,四分位数年龄为33、37、43岁,偏度系数为0.199,峰度系数为1.696;男性患者的年龄极差为54岁,平均37.14±9.80岁,四分位数年龄为33.5、37、42.5岁,偏度系数为-0.526,峰度系数为1.569;女性患者的年龄极差为57岁,平均39.63±10.32岁,四分位数年龄为33、37.5、47.25岁,偏度系数为0.827,峰度系数为1.431。30～49岁发病率比较高,这部分患者占患者总数的75.6%。本组127例患者分布在湖北、湖南、河南、安徽、江西等地,这些病例的分布存在较为明显的地区聚集性,大多分布于鄂东南地区,如武汉、黄石、鄂州、黄冈、孝感等地。起病时症状和体征包括头痛呕吐127例,意识障碍103例,偏瘫38例。经头颅CT检查,发现:单纯脑室内出血51例（40.1%）;蛛网膜下腔出血17例（13.4%）;左基底节区脑出血21例（16.5%）,其中16例（76.2%）破入脑室;右基底节区脑出血17例（13.4%）,其中破入脑室11例（64.7%）;左侧脑叶出血10例（7.9%）,其中破入脑室5例（50%）;右侧脑叶出血11例（8.7%）,其中破入脑室6例（54.5%）。脑血管造影是诊断烟雾病的金标准。127例烟雾病患者中,双侧血管都出现狭窄或闭塞104例（81.9%）,左侧血管狭窄或闭塞10例（7.9%）,右侧血管狭窄或闭塞13例（10.2%）（表1-2）。全组患者造影中均见颅底“烟雾状”异常血管网形成并向缺血区代偿供血;另外,皮层侧支代偿供血93例（73.2%）,眼动脉发出分支向大脑前、中动脉供血区代偿供血14例（11%）,参与供血的动脉明显的扩张增粗;前交通动脉开放12例（9.4%）,后交通动脉开放45例（35.4%）;脑血液循环时间延长103例（81.1%）。本组中有7例伴有后循环血管狭窄（5.5%）。不同部位脑出血的烟雾病患者的受累血管都以双侧血管受累为主,单纯脑室出血的烟雾病患者中发现双侧血管受累的比例比其他部位脑出血的烟雾病患者发现双侧血管受累的比例高,统计学差异显著（x2=6.058,P=0.014）。如果出血部位位于左侧脑实质,没有发现出现右侧血管单独受累的情况;如果出血部位位于右侧脑实质,也没有发现左侧血管单独受累的情况。在脑室内出血的51例患者中,4例（7.8%）合并颅内血流相关性动脉瘤;在蛛网膜下腔出血的17例患者中,11例（64.7%）合并颅内血流相关性动脉瘤;在其余的患者中未发现颅内动脉瘤。1例合并脑动静脉畸形。如果烟雾病患者的CT表现为蛛网膜下腔出血,应高度怀疑合并颅内动脉瘤的可能。（x2=38.952,P=0.000）。15例合并动脉瘤中包括前交通动脉瘤2例,大脑中动脉分叉部动脉瘤1例,后交通动脉瘤4例,大脑前动脉A1段动脉瘤1例,大脑前动脉A2段动脉瘤1例,大脑后动脉P1段动脉瘤2例,基底动脉瘤1例,基底节区脉络膜前动脉动脉瘤1例,豆纹动脉动脉瘤1例,双侧大脑后动脉瘤合并椎动脉夹层动脉瘤1例。除基底动脉瘤为梭形外,其他动脉瘤均为囊性。127例患者中,119例经颅彩色多普勒超声诊断提示为烟雾病,2例诊断为脑血管痉挛,6例因双侧颞窗透声差无法获得颅内血流信息而难以做出判断。将这6例骨窗透声差的病例剔除后发现,与DSA相比,超声诊断的符合率达到98.35%,两者之间无显著统计学差异（Fisher’s exact test,P=0.498）。这与检查者的经验及患者个体差异等有关。部分病人可能因颅骨过厚导致探测声窗受限无法观察而导致漏诊。经彩超诊断为烟雾病的患者中,101例为双侧血管受累,18例为单侧血管受累,因病程长短不一,其超声表现各异。TCCS可以作为对烟雾病病人的筛检及随访的首选手段。对烟雾病患者行手术治疗的目标应该是增加脑供血,减少脑出血,预防再发作。若为脑出血急性期,以脱水、止血为主,如果血肿量较大,则需行血肿清除术,但在手术过程中应注意保护已经自然建立的侧支循环通路。清除血肿后不要企图“切除”发生出血的“烟雾”血管,因为这是脑内侧支循环通路,破坏这些侧支循环可加重脑缺血。烟雾病的手术方法主要为颅内外血管重建术,包括直接血管重建、间接血管重建及联合血管重建三类。127例患者中63例（49.6%）行保守治疗（其中5例待病情稳定后行STA-MCA吻合+颞肌贴敷术,5例行颞肌贴敷术,6例行脑-硬脑膜-动脉贴敷术,即EDAS）,40例（31.5%）行脑室钻孔引流术,13例（10.2%）行血肿清除+颞肌贴敷+去骨瓣减压术,2例（1.6%）行动脉瘤包裹+颞肌贴敷术,6例（4.7%）行动脉瘤夹闭术+颞肌贴敷术,3例（2.4%）行动脉瘤栓塞术。4例（3.1%）合并颅内动脉瘤的患者未对动脉瘤行外科治疗。血管重建术后复查,在手术区域可见侧支循环形成,颈外动脉向颅内供血,但远期疗效还有待大样本、多中心回顾性分析来进行进一步评估。对于烟雾病合并动脉瘤的治疗,可行直接手术治疗或血管内栓塞治疗,外周动脉型动脉瘤可行微导管高超选插管至动脉瘤内或接近动脉瘤的载瘤动脉,用低浓度的NBCA胶、Grub胶或真丝线段行栓塞治疗。在出血型烟雾病的患者中,再出血是导致预后不良的重要影响因素,死亡率明显升高。本组患者116例（91.4%）好转出院,6例（4.7%）死亡,5例（3.9%）因病情恶化放弃治疗自动出院。8例行动脉瘤夹闭/包裹和3例行血管内栓塞治疗的患者均获得良好的效果,无手术致残及死亡。经随访,给予保守治疗后病情好转的6例（4.7%）患者出现再出血,其中2例（33.3%）死亡,其余患者恢复正常工作学习,未再次发生颅内出血。一例行EDAS的患者术后1年复查脑血管造影,见手术区域侧支循环形成,颈外动脉向颅内供血。第二部分烟雾病患者脑脊液中碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子含量的变化烟雾病的特征是床突以上颈内动脉及Willis环自发性进展性狭窄、闭塞,并在颅底出现大量侧支代偿血管。而对烟雾病进行手术治疗的目的在于帮助患者建立侧支循环,改善脑供血。机体内血管生成受多种细胞因子调控,根据其不同调控作用,可分为两大类,即血管生成刺激因子和血管生成抑制因子。血管生成是否发生,取决于血管生成刺激因子和抑制因子之间的平衡。血管生成刺激因子是指具有刺激血管生长的蛋白质分子或化合物。其中,最具有代表性的是碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）。本研究的第二部分通过分析bFGF和VEGF在烟雾病患者脑脊液中的含量以及手术之后的变化,探讨烟雾病的血管改变机制。选取2007年1月至2008年12月在广州军区武汉总医院神经外科住院的烟雾病患者16例,男7例,女9例。所有患者经DSA检查确诊为烟雾病。所有患者都在病情稳定3个月后实施了颅内外血管重建术,其中5例行STA-MCA+EMS,6例行EDAS,5例行EMS。在手术过程当中从蛛网膜下腔收集2ml脑脊液标本,采用ELISA方法检测脑脊液中bFGF、VEGF含量。结果显示MMD患者脑脊液中,术前bFGF平均含量为71.46±29.36 pg·ml-1,术后bFGF平均含量为96.38±35.55 pg·ml-1,对照组bFGF平均含量为13.46±1.91pg·ml-1。术前、术后及对照组三组中CSF中bFGF含量有显著差异（F=71.561,P=0.000）,组间相互比较P＜0.05。说明烟雾病病人CSF中bFGF含量明显高于对照组,手术后患者CSF中bFGF含量较术前明显升高。MMD患者脑脊液中,术前VEGF平均含量为17.23±4.53 pg·ml-1,术后VEGF平均含量为22.98±4.33 pg·ml-1,对照组VEGF平均含量为11.62±1.98 pg·ml-1。术前、术后及对照组三组中CSF中VEGF含量有显著差异（F=25.364,P=0.000）,组间相互比较P＜0.05。说明烟雾病病人CSF中VEGF含量明显高于对照组,手术后患者CSF中VEGF含量较术前明显升高。对数据进行进一步分析发现,在MMD患者及对照组中,不同性别的患者CSF中bFGF含量无显著差异（P＞0.05）,不同性别的患者CSF中VEGF含量无显著差异（P＞0.05）。说明性别对CSF中bFGF及VEGF的含量无明显影响。将患者按照铃木分级分组,各组CSF中bFGF含量无显著差异（P＞0.05）,术前各级别组间相互比较P＞0.05,术后各级别组间相互比较P＞0.05。各组CSF中VEGF含量无显著差异（P＞0.05）,术前各级别组间相互比较P＞0.05,术后各级别组间相互比较P＞0.05。由于本研究中的病例按照铃木分级仅有2、3、4级的病例,没有1级和5级的病例,故只能说明2、3、4级（铃木分级）患者CSF中bFGF及VEGF的含量无明显差别。将患者按照手术方式分组,各组病例术后CSF中bFGF含量无显著差异（P＞0.05）,组间相互比较P=0.794。各组病例术后CSF中VEGF含量无显著差异（P＞0.05）,组间相互比较P=0.927。说明不同的手术方式对患者术后CSF中bFGF及VEGF的含量无明显影响。bFGF、VEGF不仅能促进血管生成,增加脑血流量,增加微血管通透性,还具有直接的神经保护作用。实验结果表明bFGF及VEGF不仅参与了烟雾病的病理生理过程,而且可能具有一定的神经保护作用。手术之后bFGF及VEGF的表达改变,一方面可以促进新的血管形成,增加缺血脑组织的血供,发挥神经保护作用,另一方面还可以通过多种途径促进手术伤口的愈合。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一部分 出血型烟雾病的临床特点分析
• 1 临床资料收集
• 2 结果
• 2.1 性别、年龄分布特征
• 2.2 地域分布特征
• 2.3 临床症状及头颅 CT表现
• 2.4 脑血管造影表现
• 2.5 经颅彩色多普勒超声（transeranialeo一or一eodedsonograpyh,TCCS）检查表现
• 2.6 治疗方法及疗效
• 3 讨论
• 3.1 MMD的病因、病理
• 3.2 MMD的临床表现
• 3.3 MMD的诊断
• 3.4 MMD的治疗
• 参考文献
• 第二部分 烟雾病患者脑脊液中碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子含量的变化
• 1 材料与方法
• 1.1 试剂与器材
• 1.2 研究对象
• 1.3 脑脊液中bFGF、VEGF含量的测定
• 1.4 统计学方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 3.1 bFGF及 VEGF的生物学功能
• 3.2 bFGF及 VEGF表达的调节
• 3.3 bFGF及 VEGF在烟雾病中的作用
• 3.4 bFGF及 VEGF术后改变的机制及作用
• 参考文献
• 结论
• 综述一 烟雾病的治疗进展
• 1. 直接血管重建术
• 2. 间接血管重建术
• 3. 联合血管重建术
• 参考文献
• 综述二 碱性成纤维细胞生长因子与缺血性脑损伤
• 1. bFGF的一般性质
• 2. bFGF的生物学功能
• 3. bFGF在缺氧缺血脑损伤中的表达改变
• 4. bFGF在缺血缺氧损伤时的脑保护机制
• 参考文献
• 致谢