论文摘要
糖尿病发病率在逐年增高,糖尿病各种并发症的研究已成为普遍关注的课题。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一,其成人糖尿病发病率达到60%,是造成糖尿病足及截肢的主要原因之一。糖尿病人一旦发生神经病变,生活质量将受到严重损害。由于DPN的高发病率和高致残率,DPN的防治已成为糖尿病研究的重要课题。其发病机制为多因素综合作用的结果,目前研究证实主要与高血糖状态引起的代谢、循环障碍有关,同时与神经营养因子减少、自身免疫性损伤以及遗传因素等相关,但至今仍未完全阐明,目前现代医学尚无有效的治疗方法。导师高彦彬教授通过阅读古今文献并结合对大量DPN患者的临床观察,认为本病主要病机为肝肾气阴两虚,络脉痹阻,治宜滋补肝肾、益气养阴、化瘀通络;糖络宁便是在这一治则指导下组方,经过临床观察治疗糖尿病周围神经病变,取得较满意疗效。本研究主要分为临床观察和实验研究两部分。临床观察采用随机对照方法观察糖络宁治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效;实验研究则是进一步开展动物实验,从DPN发病机理的角度探讨糖络宁作用的机制。临床观察目的:观察糖络宁治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效。方法:将符合诊断标准的DPN病人80例,按就诊顺序随机分为治疗组（40例）和对照组（40例）,在控制血糖、血压、血脂的基础上,治疗组予糖络宁治疗,对照组予口服弥可保（甲钴胺）治疗。对患者的临床症状、神经传导速度及血压、血脂、血糖等一般指标进行了观察。结果:治疗组的总有效率为92.11%,对照组的总有效率为72.22%,经Ridit检验显示治疗组总有效率优于对照组（P<0.05）;糖络宁治疗组对两侧胫运动神经、感觉神经传导速度改善均优于弥可保对照组（P<0.05）;治疗过程中未见明显的不良反应。结论:中药糖络宁可明显改善DPN患者的临床症状、神经传导速度,总体疗效优于目前临床上常用的西药弥可保。实验研究目的:探讨糖络宁治疗糖尿病周围神经病变的作用机制。方法:预实验:清洁级SD雄性大鼠24只,随机取10只为正常对照组,其余用链脲佐菌素腹腔注射（按60mg/kg的剂量标准）造模,十天后大鼠禁食8h断尾取血,测定血糖大于16.7mmol/L者为成模,饲养8周后,麻醉大鼠,分离大鼠双下肢肌肉组织,取出两侧坐骨神经组织,进行坐骨神经组织病理观察,糖尿病模型组大鼠存在不同程度的神经病变;进一步将清洁级SD雄性大鼠120只,随机取15只为正常对照组,其余造模,造模成功后随机分为模型组、弥可保组、糖络宁高剂量组、糖络宁中剂量组、糖络宁低剂量组给药,中药糖络宁制剂低、中、高剂量组分别按生药5、10、20g/kg?d灌胃,弥可保组按175ug/kg?d剂量标准灌胃,模型组及正常组予等量生理盐水灌胃,共给药12周,给药结束后,麻醉大鼠,取出肝组织、神经组织、血液,进行各项指标测定。结果:实验一:糖化血红蛋白比较:与正常组大鼠比较,所有糖尿病组大鼠的糖化血红蛋白均显著增高（P<0.01）;与模型组比较,中、高剂量糖络宁治疗组能够降低糖尿病大鼠的糖化血红蛋白（P<0.05）,而弥可保组无此差异;体重比较:各组STZ大鼠12周体重与第1周体重比较均有明显增加,P<0.01;但各组相邻两周体重比较却均无明显差别,P>0.05;组间STZ大鼠体重比较,自第1周到第12周,无论是西药组与模型组比较,还是中药组高、中、低剂量组与模型组比较,体重均无显著性差异（P>0.05）;血糖比较:各组STZ大鼠组间血糖值比较,糖络宁中剂量组与高剂量组在8周、12周的血糖值与模型组有显著性差异（P<0.05）,两组血糖值与西药组比较在8周和12周时也有显著性差异,余组间比较均无显著性差异;热刺激反应时间比较:与正常组对相比,模型组在造模后2周时对热刺激甩尾反应时间有明显缩短（P<0.01）,但随着造模时间的延长,在4周、8周和12周时的大鼠甩尾时间又明显延长（P<0.05,P<0.01,P<0.01）。西药组与模型组比较,8周、12周时热刺激反应时间均有显著差异（P<0.01）,在8周、12周时可以缩短甩尾时间;中药组与模型组比较,在2周时可以延长甩尾时间,但没有统计学意义,在8周、12周时低剂量组、中剂量组、高剂量组均可以显著性缩短甩尾时间（P<0.01）,与西药组比较,中剂量组在8周时可以显著性缩短甩尾时间（P<0.05）;冷刺激反应时间比较:模型组与正常组对比,在2周、4周时无明显差异,而8周、12周出现甩尾时间延长现象,且具有显著性差异（P<0.01）;与模型组比较,西药组在8周时有显著性缩短甩尾时间的作用（P<0.05）,而中剂量组和高剂量组在8周、12周时均有显著性缩短甩尾时间的作用（P<0.05或P<0.01）,两组在12周时与西药组比较也有显著性缩短甩尾时间侧作用（P<0.05）。实验二:坐骨神经传导速度比较:组间比较,与正常组比较,模型组在2周、4周、8周、12周时的MNCV均有明显减慢（P<0.01）;与模型组比较,西药组在4周、8周、12周可以明显改善神经传导速度（P<0.01或P<0.05）;与模型组比较,低剂量、中剂量、高剂量糖络宁治疗组在各周均能明显改善神经传导速度的作用（P<0.01或P<0.05）;与西药组比较,高剂量糖络宁治疗组在12周时有更加明显的改善效果（P<0.05）,余均无明显差异。实验三:坐骨神经病理比较:光学显微镜下观察坐骨神经切片,可见正常组大鼠坐骨神经纤维分布密集均匀,排列整齐,细胞结构完整,单个纤维饱满,髓鞘薄厚均匀;而模型组糖尿病大鼠坐骨神经纤维形态不规则,结构不清楚,有髓神经纤维密度明显减少,神经纤维间隙扩大,部分髓鞘密度不均匀。与模型组比较,低剂量、中剂量、高剂量糖络宁组及西药组的神经纤维变性及断裂均明显减少,其中高剂量糖络宁组改善最为明显,神经纤维断裂及变性均很少,基本恢复至正常组水平;其次是低剂量组与中剂量组,两组仍有一些神经断裂及变性;最后是西药组,虽然与模型组比较有所改善,但仍出现不少神经断裂及变性。实验四:粘附分子CD54的比较:与正常组大鼠比较,各组糖尿病大鼠单个核细胞表面CD54的表达明显增强（P<0.01）;与糖尿病模型组大鼠比较,西药组与中剂量糖络宁组大鼠CD54表达均有所下降,其中中剂量糖络宁组有显著性下降（P<0.01）,西药组下降无统计学意义;中剂量糖络宁组与西药弥可保组比较也有显著性下降（P<0.05）;粘附分子CD62P的比较:与正常组大鼠比较,各组糖尿病大鼠血小板表面CD62P的表达均明显增强（P<0.01）;与糖尿病模型组大鼠比较,西药组与中剂量糖络宁组大鼠CD62P表达均有所下降,其中糖络宁中剂量组显著性下降（P<0.01）;中剂量糖络宁组与西药弥可保组比较也有显著性下降（P<0.05）。实验五:血清IGF-Ⅰ含量比较:与正常组大鼠比较,模型组大鼠血清IGF-Ⅰ含量明显下降（P<0.01）;与模型组大鼠比较,西药组与中剂量糖络宁组大鼠血清中IGF-Ⅰ含量明显增高（P<0.01或P<0.05）,中剂量糖络宁组与西药弥可保组比较更显示出显著差异（P<0.01）。肝组织IGF-ⅠmRNA表达比较:与正常组大鼠比较,模型组大鼠肝组织中IGF-ⅠmRNA表达明显下降（P<0.01）;与模型组大鼠比较,西药组可提高大鼠肝组织中IGF-ⅠmRNA的表达（P<0.05）,中剂量糖络宁组可显著提高糖尿病大鼠肝组织中IGF-ⅠmRNA的表达（P<0.01）。结论:本研究结果显示,糖络宁可以降低STZ大鼠糖化血红蛋白,降低STZ大鼠血糖,但是对于体重没有明显影响;糖络宁可以明显改善STZ大鼠的糖尿病周围神经病变症状,在痛觉过敏而使刺激反应时间缩短时,糖络宁可以延长反应时间,在痛觉迟钝而使刺激反应时间延长时,糖络宁可以缩短反应时间;糖络宁可以改善糖尿病大鼠坐骨神经传导速度;糖络宁可以改善糖尿病大鼠坐骨神经病理改变。糖络宁可以有效降低糖尿病大鼠粘附分子CD54、CD62P的表达,而西药弥可保则无此效果;糖络宁能够上调糖尿病大鼠坐骨神经组织IGF-ⅠmRNA表达,增加糖尿病大鼠血清中IGF-Ⅰ的含量;提示糖络宁可能通过影响胰岛素样生长因子、粘附分子等血管、神经营养因子等途径发挥治疗DPN的作用。
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