单甲氧基聚乙二醇丙醛修饰脑蛋白水解物的初步研究

论文摘要

脑蛋白水解物类药物是国内外广泛用于治疗脑功能性障碍类疾病的生化药物。聚乙二醇及其衍生物是常用的蛋白质多肽类药物的修饰剂,由于具有良好的溶解性、生物相容性、可以提高被修饰药物的药效和延长半衰期等特点而被广泛应用于生化和医药领域。本文采用聚乙二醇修饰技术,对单甲氧基聚乙二醇丙醛（mPEG-ALD,5KD）修饰脑蛋白水解物进行了初步研究。通过修饰条件的筛选实验,及十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）和高效液相色谱（HPLC）对修饰反应后产物进行分离纯化,得到mPEG-ALD-脑蛋白水解物。通过新生鼠脑细胞体外培养观察脑蛋白水解物及mPEG-ALD-脑蛋白水解物的作用与影响,测量突起长度和胞体直径,对比分析。通过优化筛选,确定pH6.0,脑蛋白水解物与mPEG-ALD质量比1:1,反应时间15min,反应温度10℃为最佳修饰条件。在此条件下,修饰率可达72.305%。修饰后产物经HPLC分离纯化与SDS—PAGE所得的结果一致:mPEG-ALD-脑蛋白水解物的分子量分别为5566.09D、5528.09D、5444.87D、5302.89D。大鼠脑细胞体外培养的结果表明,在细胞培养的前5天,脑蛋白水解物和mPEG-ALD-脑蛋白水解物均对细胞生长均有促进作用,到第7天时,只有mPEG-ALD-脑蛋白水解物仍然促进细胞生长,说明mPEG-ALD-脑蛋白水解物的生物活性稳定,并且半衰期延长。

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摘要

Abstract

1 绪论

1.1 生物活性肽的研究近况

1.2 脑蛋白水解物（Cerebroprotein hydrolysate）类药物简介

1.2.1 脑蛋白水解物类药物的作用机制

1.2.2 脑蛋白水解物类药物的相关研究

1.2.3 脑蛋白水解物类药物的临床应用进展

1.2.4 多肽类药物发展中存在的问题

1.3 聚乙二醇（PEG）化学修饰概述

1.3.1 PEG 的性质

1.3.2 PEG 对蛋白质多肽的定点修饰

1.3.3 PEG 在化学修饰中的应用

1.4 本实验的研究目的和意义

2 材料和方法

2.1 实验材料

2.1.1 主要实验器材

2.1.2 主要实验材料

2.2 试剂配制和实验方法

2.2.1 试剂的配制

2.2.2 实验方法

2.3 本章小结

3 结果与分析

3.1 单甲氧基聚乙二醇丙醛（mPEG-ALD）修饰脑蛋白水解物

3.1.1 修饰时间对 mPEG-ALD 化脑蛋白水解物的影响

3.1.2 修饰剂比例对 mPEG-ALD 化脑蛋白水解物的影响

3.1.3 修饰温度对 mPEG-ALD 化脑蛋白水解物的影响

3.1.4 不同 pH 值对 mPEG-ALD 化脑蛋白水解物的影响

3.1.5 最佳修饰率分析

3.1.6 mPEG-ALD 修饰脑蛋白水解物的 HPLC 检测

3.2 mPEG-ALD 化脑蛋白水解物的生物活性检测

3.3 本章小结

结论

参考文献

攻读学位期间发表的学术论文

致谢

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