超细环丙沙星的制备及其干粉吸入剂的研究

论文摘要

环丙沙星（Ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸,属于氟喹诺酮类抗菌素药物,广泛用于治疗呼吸道、泌尿道、胃肠道等感染性疾病,具有其他喹诺酮类不可替代的作用。肺部给药方式不仅能够减小环丙沙星的肝脏首过效应而且可以改善普通剂型所带来的副作用,因此开发干粉吸入剂是目前环丙沙星新剂型研究的重点。对于干粉吸入剂,其颗粒是能否到达靶向目标起到疗效,粒子的大小是最关键的因素之一。本论文主要对环丙沙星进行了超细化研究,并探索了其肺部给药新剂型--干粉吸入剂的制备。论文采用反应结晶法以及反应与反溶剂耦合结晶法对环丙沙星的超细化制备进行了系统的研究,通过控制结晶过程的工艺条件,实现环丙沙星超细颗粒的制备,减小了环丙沙星颗粒的粒径,为肺部给药的应用提供了基础。同时运用喷雾干燥技术对超细环丙沙星进一步造粒,使若干亚微米/纳米一次粒子形成聚集体,大大降低了环丙沙星颗粒的体积密度,从而得到适合于肺部给药的环丙沙星干粉吸入剂。利用多层液体撞击器（MSLI）研究了不同条件下所制备的环丙沙星干粉的体外模拟沉降分布情况。结果表明,采用反应与反溶剂耦合结晶法以水为反溶剂制备超细环丙沙星颗粒时,当反溶剂与反应物的体积比为5：1,搅拌转速为10000r/min,反应温度为10℃时在浆料中可以得到短径为200-300nm左右的针状环丙沙星颗粒,60℃真空干燥后可以得到平均粒径为1-2μm左右的颗粒状环丙沙星干粉。喷雾干燥法制备环丙沙星多孔微球时,一次粒子粒径为1μm左右的短棒状颗粒分散在水和乙醇中经过喷雾干燥均能够得到平均粒径为3-4μm的环丙沙星多孔微球,且乙醇体系所制备的干粉具有较小的体积密度,经MSLI测试,体外模拟肺部沉积量最高可达74.13%。采用红外光谱仪、X射线衍射仪等进行分析测试,所有超细化产品的化学组成和晶体结构均与原料药完全吻合。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 纳米药物的概述
• 1.1.1 纳米药物简介
• 1.1.2 纳米药物的分类
• 1.1.3 药物纳米化的优点
• 1.2 纳米药物的制备技术
• 1.2.1 机械粉碎法
• 1.2.2 高压均质法
• 1.2.3 超临界方法
• 1.2.4 微乳模板技术
• 1.2.5 蒸发沉淀法
• 1.2.6 喷雾冷冻法
• 1.2.7 液相沉淀法
• 1.3 环丙沙星简介
• 1.3.1 概述
• 1.3.2 物理性质
• 1.3.3 药用机理
• 1.3.4 药代动力学
• 1.3.5 合成研究
• 1.3.6 剂型研究
• 1.4 肺部给药简介
• 1.4.1 吸入药物在肺部的沉积与吸收
• 1.4.2 影响药物沉积的因素
• 1.4.3 肺部给药剂型
• 1.5 论文选题的目的、意义及研究内容
• 第二章 超细环丙沙星的制备与表征
• 2.1 液相法制备纳米药物的理论基础
• 2.1.1 过饱和度
• 2.1.2 成核过程
• 2.1.3 晶体生长过程
• 2.2 实验原料与仪器设备
• 2.2.1 实验原料
• 2.2.2 实验仪器与设备
• 2.3 实验方法
• 2.3.1 基本原理
• 2.3.2 盐酸环丙沙星溶液的配制
• 2.3.3 超细环丙沙星的制备
• 2.3.4 环丙沙星粉体的分析与表征
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 反应结晶法制备环丙沙星
• 2.4.2 反应与反溶剂藕合结晶法制备超细环丙沙星
• 2.4.3 干燥方式的影响
• 2.4.4 环丙沙星粉体的表征
• 2.5 本章小结
• 第三章 喷雾干燥法制备环丙沙星多孔微球的探索研究
• 3.1 喷雾干燥技术制备多孔微球的基本原理
• 3.1.1 多孔球形聚集体简介
• 3.1.2 喷雾干燥过程中多孔微球的形成机理
• 3.2 试验原料与仪器设备
• 3.2.1 实验原料
• 3.2.2 仪器设备
• 3.3 实验方法
• 3.3.1 实验流程
• 3.3.2 反应与反溶剂耦合结晶过程
• 3.3.3 滤饼再分散过程
• 3.3.4 干粉再分散过程
• 3.3.5 高压均质过程
• 3.3.6 喷雾干燥过程
• 3.3.7 环丙沙星粉体的分析与表征
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 滤饼再分散后喷雾干燥制备环丙沙星的多孔聚集体
• 3.4.2 干粉再分散后喷雾干燥制备环丙沙星的多孔聚集体
• 3.5 本章小结
• 第四章 超细环丙沙星的吸入剂研究及体外评价
• 4.1 实验原料与仪器设备
• 4.1.1 实验原料
• 4.1.2 实验仪器与设备
• 4.1.3 多层液体碰撞器
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 肺部沉积分布的测定
• 4.2.2 干粉再分散的影响
• 4.2.3 载体的影响
• 4.2.4 附加剂的影响
• 4.2.5 干燥方式的影响
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 干粉再分散的影响
• 4.3.2 载体的影响
• 4.3.3 附加剂的影响
• 4.3.4 干燥方式的影响
• 4.4 本章小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者及导师简介
• 附件