抗癌药物罗米迪司肽的一种新合成方法

论文摘要

罗米迪司肽FK228（原名为FR901228）也就是为人熟知的缩酯环肽（Depsipeptide）,是从紫色素杆菌（Chromobacterium violaceum）的肉汤培养基中分离得到的。它是一种缩酯环肽类组氨酸去乙酰化酶抑制剂（HDACi）,它具有通过二硫键和酯键形成的特殊的双环结构。FK228能够诱导与阻止细胞增殖有关的基因的表达,阻断有丝分裂而阻止细胞分裂周期,并诱导细胞的分化促进细胞凋亡。皮肤T-细胞淋巴瘤的患者对FK228具有很好的应答率。此外,FK228在各种血液病和其他恶性肿瘤中的治疗作用及其效果也在进一步的研究中。在本文中,我们以手性丁三醇为原料,采用全新的方法合成了FK228的关键中间体,（3S,4E）-3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸,此外我们还优化了中间体三肽化合物的保护基策略,减少了实验步骤,提高了产率。为FK228以及其他环肽类HDACi的合成提供了新的可选择方案。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 引言
• 1.1 组蛋白乙酰化酶HATs和组蛋白去乙酰化酶HDACs
• 1.2 组蛋白去乙酰化酶HDACs的分类
• 1.3 HDACs的机构及其作用机制
• 1.4 HDACs抑制剂简介及其分类
• 1.5 环肽类HDAC抑制剂FK228
• 1.6 FK228的合成现状
• 第二章 立题依据与实验设计
• 2.1 立题依据
• 2.2 实验设计
• 2.3 本项目的特色与创新之处
• 第三章 实验内容与结论
• 3.1 仪器与材料
• 3.1.1 实验仪器与设备
• 3.1.2 实验材料与试剂
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 试剂纯化
• 3.2.2 （S）-1,2,4-丁三醇的合成
• 3.2.3 氧化剂戴斯-马丁试剂的合成
• 3.2.4 含特殊氨基酸脱羟基苏氨酸（Z-Dhb）的三肽的合成
• 3.2.5 关键中间体[（3S,4E）-3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸]的合成
• 3.2.6 FK228开环前体3的合成
• 3.2.7 最后两步环化反应
• 3.3 实验结果与讨论
• 3.4 展望
• 参考文献
• 在学期间研究成果
• 致谢