IGFBP3功能性多态与胃癌遗传易感性的分子流行病学研究

论文摘要

第一部分IGFBP3功能性多态与胃癌遗传易感性的分子流行病学研究胰岛素样因子1（IGF-I）在细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用,与肿瘤的发生有关。体循环中超过90%的IGF-I和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）结合在一起,其生物利用度受IGFBP3调节。IGFBP3蛋白可通过调节IGF-I的功能或者独立作用从而影响个体肿瘤患病风险。流行病学研究表明,IGFBP3表达水平与胃癌的发生及预后有关。研究表明,IGFBP3表达水平受其基因多态（A-202C和Gly32Ala）的调节。因此推测IGFBP3功能性多态可能影响胃癌的发生。【目的】研究IGFBP3功能性多态（A-202C和Gly32Ala）与胃癌遗传易感性的关系,并探讨潜在的基因一环境交互效应在胃癌发生中的作用。【方法】采用病例-对照研究设计和分子流行病学研究方法。病例为经病理学明确诊断的新发胃癌患者,对照选自同期居住在当地的无恶性肿瘤病史居民,与病例按性别和年龄进行频数匹配。采用PCR-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测两位点基因型;采用酶联免疫吸附实验（ELISA）检测血浆中H.pylori抗体。应用单因素χ2检验和多因素非条件Logistic回归模型分析环境、遗传及其交互效应在胃癌发生中的作用。应用χ2检验和多因素非条件Logistic回归模型分析环境、遗传及其交互效应在胃癌发生中的作用。【结果】共有576例病例和647例对照纳入分析,未发现吸烟和饮酒史与胃癌发病危险有关,对照组H.pylori抗体阳性率61.6%,显著高于病例组52.7%（P=0.010）。IGFBP3 A-202C三种基因型AA、AC和CC在病例组中的分布频率分别是61.3%、33.3%和5.4%,在对照组的分布频率分别为64.8%、30.8%和4.5%。三种基因型在病例组和对照组中的分布无显著性差别（P=0.424）。IGFBP3 Gly32Ala三种基因型Gly/Gly、Gly/Ala和Ala/Ala在病例组中的分布频率分别是42.9%、49.0%和8.2%,在对照组的分布频率分别为58.7%、36.6%和4.6%。三种基因型在两组中的分布有统计学差异（P＜0.001）。校正潜在混杂因素后,与野生纯合型Gly/Gly基因型比较,携带突变杂合型Gly/Ala和突变纯合型Ala/Ala的个体患胃癌的危险性显著增加,OR分别是1.84（95%CI=1.45-2.33）、2.39（95%CI=1.47-3.90）。显性模型研究发现,携带突变等位基因32Ala者患胃癌的危险将增加90%（OR=1.90,95%CI=1.51-2.39）。联合两位点分析显示,携带突变等位基因32Ala（Gly/Ala或Ala/Ala）并携带野生型-202AA的个体可增加2.24倍胃癌的患病危险（调整OR=3.24,95%CI=2.34-4.49）。然而,两多态位点均存在突变的个体[（AC+CC）和（Gly/Ala+Ala/Ala）]患胃癌的危险性则降低21%（调整OR=0.79,95%CI=0.69-0.90）。两位点之间存在显著交互作用(Pint＜0.001)。本研究发现IGFBP3两多态位点（Gly32Ala和A-202C）存在连锁不平衡（r2=0.349,D’=0.748）。单倍型分析显示,以最常见的Gly/A单倍型为参照组,携带Gly/c单倍型的个体胃癌的患病风险降低,但差异无统计学意义（OR=0.69,95%CI=0.45-1.04）,而携带Ala/A和Ala/C单倍型者患胃癌的风险显著降低,OR分别为0.38（95%CI=0.29-0.50）和0.79（95%CI=0.64-0.98）。【结论】IGFBP3基因多态（Gly32A1a）与胃癌遗传易感性有关,且该位点与启动子区域多态位点A-202C存在显著交互作用。第二部分胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）与肿瘤关联研究的Meta分析【目的】通过文献综述的形式研究IGFBP3循环水平、基因多态与恶性肿瘤发生的关系,从而全面评价IGFBP3在肿瘤发生发展中的作用。【方法】手工检索PubMed和中文期刊网数据库（CNKI）,筛选满足入选条件的文献。根据异质性检验结果,选择固定效应模型和随机效应模型计算合并OR（odds ratio,比值比）及其95%可信区间（95%confidence interval,95%CI）。并利用Egger法对出版偏倚进行估计。【结果】共有81篇文献符合纳入标准,其中60篇文献为循环中IGFBP3水平和恶性肿瘤的关联研究,共有病例13,719例,对照25,763例;18篇文献涉及IGFBP3功能性多态与肿瘤的关联研究,合计病例23,435例,对照31,039例;5篇文献进行了基因型-表型分析。随机效应模型显示,体循环中高浓度的IGFBP3与肿瘤发病风险无显著统计学关联（合并OR=1.02,95%CI=0.91-1.15）。亚组分析显示,高浓度IGFBP3可增加绝经前乳腺癌发病风险（合并OR=1.41,95%CI=1.03-1.94）,但可显著降低晚期前列腺癌（Stage“C”或者“D”）的发病风险（OR=0.47,95%CI=0.27-0.79）。合并所有肿瘤类型,未发现IGFBP3 A-202C、Gly32Ala基因多态与发病风险间存在统计学关联[显性模型分析,合并OR分别为1.03（95%CI=0.97-1.10）和1.15（95%CI=0.82-1.43）;隐性模型分析,合并OR分别为1.02（95%CI=0.97-1.06）和1.12（95%CI=0.85-1.49）]。按不同肿瘤类型进行亚组分析,与IGFBP3-202AA基因型比较,携带-202CC基因型可增加前列腺癌的发病风险,合并OR=1.18（95%CI=0.99-1.41）。对5篇涉及基因型-表型研究的文献合并分析发现,IGFBP3 A202C基因多态与其循环水平之间存在统计学相关性:携带野生纯合型AA的个体,循环中IGFBP3水平显著高于携带突变纯合型CC的个体（加权浓度差=545.97 ng/ml,95%CI=412.38-679.56）,P＜0.001)。【结论】IGFBP3启动子区多态（A-202C）影响其循环中的表达水平,循环中高水平IGFBP3增加绝经前乳腺癌发病风险,但可显著降低晚期前列腺癌的发病危险。

论文目录

• 一、中文摘要
• 二、英文摘要
• 三、正文
• 序言
• 第一部分 IGFBP3功能性多态与胃癌遗传易感性的分子流行病学研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第二部分 胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）与肿瘤关联研究的Meta分析
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 四、附录
• 附录一、论文缩写词汇表
• 附录二、已发表论文
• 五、致谢