论文摘要
目的：无症状舒张功能不全（Asymptomatic Diastolic Dysfunciton，ADD）是指舒张功能异常、射血分数正常，不伴有心衰的症状和体征。ADD患者由于无明显症状，因此临床上往往忽视这部分患者，相关研究和报道也较少。故本研究通过新西兰兔腹主动脉缩窄术，模拟人类高血压诱导的ADD的病理生理特点，建立人类高血压诱导的ADD的动物模型，采用超声心动图、血流动力学、血清和心肌局部神经内分泌水平、组织形态学等多项指标综合评价模型的病理生理特点。并在术后第二日给予倍他乐克，观察其治疗效果。方法：健康雄性新西兰兔47只，随机分为假手术组（n=15）、手术组（n=32）。手术组在双侧肾动脉分支下方1cm处行腹主动脉缩窄术（外径缩窄35～40％）；假手术组作为正常对照组。术后观察兔精神状态、饮食、活动、体重等指标变化。分别于术前和处死前行血流动力学检查检测心脏功能的变化，于术前、术后2周、4周、8周行超声心动图检查动态监测心脏结构和功能的变化。酶联免疫吸附法（Elisa）检测各个阶段血清（0、2、4、8周）和心肌中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素-1（ET-1）、去甲肾上腺素（NE）和脑型利尿钠肽前体氨基端肽（NT-proBNP）和尿素酶法检测血清尿素氮（BuN）和肌酐（Cr）变化。HE染色观察心肌形态学改变。其中超声检查包括M超测量左室室壁厚度、左室内径，用2切面改良Simpson法测量左室容积、左室射血分数（LVEF）；用脉冲多普勒测量二尖瓣血流频谱E峰、A峰、E峰减速时间（decelerating time，DT）、A峰持续时间（A duration，AD），右上肺静脉收缩期S波（PVs）、肺静脉舒张期D波（PVd）、左房收缩逆向a波时间（PVa duration，PVaD）；用彩色M型获取舒张早期左室内血流播散速度（early diastolic flow propagation velocity，Vp）；用组织多普勒（tissue Doppler imaging，TDI）在二尖瓣环室间隔、侧壁、下壁、前壁4处测量心肌长轴方向的收缩期峰速（Sm）、舒张早期峰速（Em）、舒张晚期峰速（Am）和等容舒张时间（isovolumic relaxation time，IVRT）等值，计算E／Em、E／Vp等参数。血流动力学检查包括左室收缩压（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）、压力最大上升速率(+dp／dtmax)、压力最大下降速率(-dp／dtmax)、等容舒张期松弛时间常数（τ）等指标变化。2)将NT-proBNP与EF、Vp、sm、Em、E／Em和E／Vp行相关分析。3)雄性新西兰兔24只随机分为假手术组（n=8）、ADD组（n=8）和ADD+药物治疗组（n=8）。药物治疗组于术后第二日给予倍他乐克（25mg，2／日），观察8周，检测指标同前。结果：1)术后7～8周，部分手术组兔出现食欲不振和活动量减少，但均未出现呼吸困难、肺啰音等明显心衰的症状；而假手术组兔未出现任何临床症状和体征。2)与假手术组相比，术后2周IVSD、LVPWD、LVmass增加（P＜0.000）；4周时肥厚增加更加明显，Em降低（P＜0.05）、E／Vp增加（P＜0.05）；8周时LAV、LVEDD、LVEDV增加（P＜0.05）；Sm（P＜0.01）、Em（P＜0.01）、Vp（P＜0.000）均降低，E／Em（P＜0.05）、E／Vp（P＜0.000）增加。而EF始终保持正常。血流动力学检查测定LVEDP增高（P＜0.01），τ值延长（P＜0.01）。病理检查提示心肌细胞肥大。8周时血清AngⅡ、ET-1、NE、NT-proBNP水平均显著升高（P＜0.000），心肌AngⅡ（P＜0.000）、ET-1（P＜0.05）、NE和NT-proBNP（P＜0.01）也升高。3)NT-proBNP与Sm、Em、E／Em和E／Vp均显著相关，而与EF相关性差。4)倍他乐克治疗组LVEDP（P＜0.000）、τ（P＜0.05）、IVSD（P＜0.05）、Em（P＜0.05）和E／Vp（P＜0.05）等均明显改善；血清AngⅡ（P＜0.01）、ET-1（P＜0.05）、NE和NT-proBNP（P＜0.05）也显著降低。心肌中AngⅡ、ET-1、NE和NT-proBNP均下降（P＜0.05）。结论：1)通过缩窄新西兰兔肾下腹主动脉（缩窄比例为35％～40％），8周时舒张功能受损、射血分数正常而且无明显心衰症状。观察16周后超声和血流动力学指标均未发生明显变化，说明该模型具有一定的稳定性，或许可以作为人类高血压诱导的ADD的动物模型。2)进一步通过TDI技术检查发现，ADD以舒张功能受损为主，同时也伴有收缩功能的轻度损伤。3)血清和心肌中AngⅡ、ET-1、NE和NT-proBNP均升高，可能参与了舒张功能的损伤。4)NT-proBNP与反映左室舒张功能的Em、E／Em、E／Vp也存在良好的相关性，是检出舒张功能早期损伤的敏感指标。5)倍他乐克可逆转左室肥厚，改善血流动力学和左室舒张功能。6)倍他乐克可降低血清和心肌组织中AngⅡ、ET-1、NE和NT-proBNP水平。
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