中国多民族人群单剂量口服氟康唑片的药动学研究

论文摘要

目的:中国是一个多民族国家,不同民族由于地域、遗传、饮食等因素的差异可能导致药物在体内的药动学行为的不同。此外,研究证实,在药代动力学方面存在性别差异。因此指导中国不同民族和性别的人群按照相同的方法使用氟康唑（具有临床应用广、半衰期长、肝毒性、与多种药物发生相互作用的特点）,可能导致临床治疗的失败和不良反应的发生。本文旨在研究和比较中国人群,包括不同民族、性别健康受试者口服氟康唑片的药动学,为临床和战伤救治能安全、有效、合理的应用本品提供指导和帮助。方法:选择汉族、蒙古族、朝鲜族、维吾尔族和回族健康受试者各10名,男女各半,空腹单剂量口服氟康唑片200 mg,在服药前和服药后不同时间点定时采血。建立一种简单,准确,灵敏的反相高效液相色谱法测定血浆中氟康唑的浓度,通过孙瑞元等编写的Drug And Statistics,version 2.0.1 （DAS）软件程序计算不同民族、性别受试者的吸收（AUC, Cmax, tmax）,分布（Vd）,代谢（t1/2）和排泄（CL）的药动学参数。利用SPSS 11.5中的多因素方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis秩和检验对不同的药动学参数进行分析和比较,以考察民族和性别因素对氟康唑药动学影响。此外,将每个受试者体重与药动学参数进行关联性分析,来考察体重对药动学的影响。结果:氟康唑的线性范围为0.15～10 mg·L-1 （r = 0.999 2）,定量下限（LLOQ）为0.15 mg·L-1,方法回收率96.02%～109.66%,提取回收率82.86%～84.47%,日内RSD < 7.40%（n = 5）,日间RSD < 12.50% （n =5）。均符合临床生物样品分析要求。汉族、蒙古族、朝鲜族、维吾尔族和回族5民族健康受试者口服200mg氟康唑片的药动学参数分别为:Cmax（ 4.91±0.67）、（4.90±0.93）、（4.70±0.86）、（4.99±1.05）和（5.22±1.04）mg·L-1;tmax（1.90±0.91）、（1.55±0.44）、（2.55±1.07）（2.30±0.95）、（2.20±1.30）h; t1/2 （31.43±3.63）、（27.98±5.15）、（29.52±4.83）、（30.47±6.27）和（32.18±6.12）h;Vd（44.55±9.82）、（44.12±13.90）、（43.15±6.49）、（42.50±9.23）和（43.77±7.70）L; CL （0.94±0.18）、（1.09±0.25）、（0.99±0.19）、（1.02±0.19）和（0.93±0.26）L·h-1;AUC（0-96h）（189.62±32.91）、（173.95±40.41）、（183.75±31.83）、（178.59±27.71）和（197.21±49.35）mg·h·L-1;AUC（0-∞）（ 219.21±40.45 ）、（ 192.61±45.30 ）、（ 209.93±46.37 ）、（ 202.20±35.26 ）和（231.97±70.11）mg·h·L-1。男女不同性别健康受试者口服200mg氟康唑片的药动学参数分别为:Cmax （4.29±0.45）和（5.60±0.72）mg·L-1;tma（x2.06±1.12）和（2.14±0.83）h;t1/2 （30.32±5.88）和（30.32±4.72）h;Vd（50.22±7.29）和（37.01±5.67）L;CL（1.07±0.21）、（0.92±0.19）L·h-1;AUC（0-96h）（166.50±26.73）和（202.74±35.47）mg·h·L-1;AUC（0-∞）（194.96±39.42）和（227.40±51.07）mg·h·L-1。ANOVA的结果提示民族因素对氟康唑经自然对数转换药动学参数Cmax、AUC和不经自然对数转换药动学参数Vd和CL影响无显著统计学意义。但是性别因素对上述参数的影响有统计学意义。Kruskal-Wallis秩和检验结果显示不同民族和性别的健康受试者的药动学参数tmax和t1/2的差别无统计学意义。体重与lnCmax、lnAUC（ln经自然对数转换）和Vd和CL存在高度的线性相关（P值均小于0.001）。本文的主要创新点:不仅首次研究中国蒙古族、中国朝鲜族、中国维吾尔族和中国回族健康受试者单剂量口服氟康唑片的药动学行为;还将汉族与上述民族的氟康唑药动学行为进行分析和比较。结论:汉族、蒙古族、朝鲜族、维吾尔族和回族的民族差异对氟康唑的药动学行为无影响。性别因素对Cmax、AUC、Vd和CL的影响主要是由于男女体重差异造成的。

论文目录

• 一、正文
• （一） 中文摘要
• （二） 英文摘要
• （三） 前言
• （四） 材料
• （五） 方法
• （六） 结果
• （七） 讨论
• （八） 结论
• （九） 参考文献
• 二、文献综述
• （一） 正文
• （二） 参考文献
• 三、致谢
• 四、在研期间发表和待发表论文
• 五、英文缩写一览表