论文题目: 成瘾性药物对大鼠纹状体和伏隔核抗坏血酸释放的谷氨酸能机制研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药理学
作者: 顾佩菲
导师: 吴春福
关键词: 乙醇,吗啡,甲基苯丙胺,尼古丁,纹状体,伏隔核,前额叶皮层,抗坏血酸,谷氨酸,受体,蛋白,脑微透析,免疫组织化学,大鼠
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 急性应用乙醇(ethanol)、吗啡(morphine)、甲基苯丙胺(methamphetamine)和尼古丁(nicotine)对中枢神经系统产生广泛而复杂的影响。急性腹腔注射乙醇明显促进大鼠纹状体与伏隔核抗坏血酸(Ascorbic acid，AA)的释放，腹腔注射吗啡、甲基苯丙胺、尼古丁也可促进大鼠纹状体AA的释放，提示纹状体与伏隔核AA的释放可能是成瘾性药物的一个共同特征。前期研究证明脑内谷氨酸能神经系统与AA有着密切的联系，本论文从神经解剖和神经生化角度对人类常见滥用药物如乙醇、吗啡、甲基苯丙胺和尼古丁引起的大鼠纹状体与伏隔核AA释放变化的谷氨酸能作用机制进行了研究。首先，应用脑微透析技术结合高效液相色谱-电化学检测(HPLC-ECD)系统研究了腹腔给予乙醇、吗啡、甲基苯丙胺和尼古丁引起大鼠纹状体与伏隔核AA释放与前额皮层谷氨酸能神经系统之间的关系。实验结果表明，切除大鼠前额叶皮层后，纹状体和伏隔核AA的基础含量明显下降，乙醇(3.0 g／kg)、吗啡(20mg／kg)、甲基苯丙胺(3.0 mg／kg)、尼古丁(1.5 mg／kg)引起的大鼠纹状体AA释放作用消失。然而，乙醇(3.0 g／kg)、甲基苯丙胺(3.0 mg／kg)、尼古丁(1.5 mg／kg)仍能引起的大鼠伏隔核AA释放增加。令人奇怪的是，吗啡在正常与去皮层大鼠均不能够引起大鼠伏隔核AA释放的改变。应用MK-801(1.0 mg／kg)能够明显降低纹状体与伏隔核AA的基础释放，也能够降低乙醇、吗啡、甲基苯丙胺、尼古丁引起的大鼠纹状体与伏隔核AA释放作用。两因素方差分析显示乙醇、甲基苯丙胺、尼古丁引起的大鼠纹状体AA释放与MK-801之间有明显交互作用，而它们引起的伏隔核AA释放与MK-801之间没有交互作用，说明了纹状体与伏隔核可能通过不同的神经通路调节上述药物引起的AA释放。为进一步验证上述发现，本文采用纹状体与伏隔核内给药的方式研究了乙醇(500μM)、吗啡(1mM)、甲基苯丙胺(250μM)和尼古丁(500μM)对大鼠纹状体与伏隔核AA释放的影响。结果表明，除乙醇能够促进纹状体与伏隔核AA释放外，吗啡、甲基苯丙胺和尼古丁均促进伏隔核AA的释放而降低纹状体AA的释放。这进一步说明了成瘾性药物通过不同的机制引起大鼠纹状体与伏隔核AA释放，同时也表明大鼠纹状体与伏隔核在介导成瘾性药物的作用上存在着不同。以前的研究表明，N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体主要参与了乙醇引起的纹状体AA释放。NR1亚基作为NMDA受体的主要作用单位，其变化在某些程度上反映了NMDA受体的变化。应用免疫组织化学技术研究了乙醇、吗啡、甲基苯丙胺和尼古丁与AA单独或联合应用对大鼠前额叶皮层、纹状体与伏隔核NR1蛋白表达的变化。结果表明，AA(100 mg／kg，i．p．)可引起大鼠前额叶皮层、纹状体与伏隔核NR1蛋白表达增加。乙醇(3.0g／kg)、尼古丁(1.5 mg／kg)能够明显降低大鼠前额叶皮层、纹状体与伏隔核NR1蛋白表达；甲基苯丙胺(3.0mg／kg)能够明显增加大鼠前额叶皮层、纹状体与伏隔核NR1蛋白表达；吗啡(20mg／kg)对大鼠前额叶皮层、纹状体与伏隔核NR1蛋白表达无明显影响。AA可明显拮抗乙醇、甲基苯丙胺与尼古丁引起的大鼠前额叶皮层、纹状体与伏隔核NR1蛋白表达的改变。上述结果说明成瘾性药物通过不同的机制调节NMDA受体的表达，同时也进一步说明AA通过调节NMDA受体表达拮抗成瘾性药物对中枢神经系统的影响。以上结果证明，谷氨酸神经系统参与了乙醇、吗啡、甲基苯丙胺和尼古丁引起的大鼠纹状体与伏隔核AA释放，对纹状体AA释放的作用部位可能在前额叶皮层，即前额叶皮层-纹状体谷氨酸能神经通路是成瘾性药物引起纹状体AA释放的共同通路；而成瘾性药物对伏隔核AA释放的作用部位可能在前额叶皮层以外的区域；成瘾性药物引起大鼠纹状体与伏隔核AA释放的作用机制不同；成瘾性药物通过不同的机制调节NMDA受体的表达。
论文目录:
中文摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 成瘾性药物对大鼠纹状体与伏隔核抗坏血酸释放的影响
前言
一 实验材料
(一) 药品与试剂
(二) 仪器
(三) 动物
二 实验方法
(一) 脑微透析手术方法
(二) 脑微透析灌流方法
(三) 抗坏血酸含量测定
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) HPLC-EC检测AA的线性关系
(二) 大鼠纹状体与伏隔核AA的基础水平
(三) 全身给药对大鼠纹状体与伏隔核AA释放的影响
四 讨论
五 小结
第二部分 成瘾性药物对去前额叶皮层大鼠纹状体与伏隔核抗坏血酸释放的影响
前言
一 实验材料
(一) 药品与试剂
(二) 仪器
(三) 动物
二 实验方法
(一) 微透析手术方法
(二) 脑微透析灌流方法
(三) 大鼠去前额叶皮层方法
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) 正常与去皮层大鼠纹状体与伏隔核AA的基础水平
(二) 大鼠去皮层对药物引起的大鼠纹状体与伏隔核AA释放的影响
(三) MK-801对药物引起的大鼠纹状体与伏隔核细胞外AA释放的影响
四 讨论
五 小结
第三部分 局部给药对大鼠纹状体与伏隔核抗坏血酸释放的影响
前言
一 实验材料
(一) 药品与试剂
(二) 仪器
(三) 动物
二 实验方法
(一) 脑透析手术方法
(二) 脑微透析灌流方法
(三) 脑内核团给药方法
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) 局部应用乙醇对大鼠纹状体与伏隔核AA释放的影响
(二) 局部应用吗啡对大鼠纹状体与伏隔核AA释放的影响
(三) 局部应用甲基苯丙胺对大鼠纹状体与伏隔核AA释放的影响
(四) 局部应用尼古丁对大鼠纹状体与伏隔核AA释放的影响
四 讨论
五 小结
第四部分 成瘾性药物与抗坏血酸对大鼠脑NR1蛋白表达的影响
前言
一 实验材料
(一) 药品与试剂
(二) 仪器
(三) 实验动物
二 实验方法
(一) 大鼠脑组织处理方法
(二) 脑组织切片定位法
(三) 免疫组织化学染色方法
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) AA对大鼠皮层、纹状体、伏隔核NR1蛋白表达的影响
(二) 药物对大鼠皮层、纹状体、伏隔核NR1蛋白表达的影响
(三) 药物与AA合用对大鼠皮层、纹状体、伏隔核NR1蛋白表达的影响
四 讨论
五 小结
结论
参考文献
致谢
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个人简历
发布时间: 2006-12-14
参考文献
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