论文摘要
本论文工作主要分为两部分：（1）4,4-二甲基胆甾酸衍生物的设计、合成,并以PTP1B为靶点进行构效关系研究,探索新型的小分子PTP1B抑制剂；（2）2-氨基-4-（2,5-二氯苯胺甲酰基）苯甲酸甲酯（MADCB）的合成。一、4,4-二甲基胆甾酸衍生物的设计、合成及PTP1B/TCPTP抑制活性研究以甾体化合物石胆酸为原料,运用与生物活性筛选相结合、以活性指导化合物设计的策略,设计合成了系列小分子化合物库,以期获得活性高、选择性好、成药性优良的PTP1B抑制剂,作为新型抗糖尿病药物的先导化合物。1.设计、合成了石胆酸A环含有不饱和双键,以及C-4位两个甲基取代的新化合物。PTP1B抑制活性测试结果表明,石胆酸C-1、C-2位以及C-4、C-5位存在双键对活性有显著影响,双键的引入明显减弱了化合物的PTP1B抑制活性,而当C-4位修饰两个甲基后,化合物的酶抑制选择性有了显著提高。2.在A环具有4,4-二甲基结构特征的基础上,通过对石胆酸C-24位进行修饰,设计合成了8个新衍生物。活性测试结果表明,C-24位羧基的酯化降低了PTP1B抑制活性,因此该结构修饰弊大于利。3.为了在提高PTP1B抑制活性的同时改善对PTP1B同源酶TCPTP的选择性,以及调节化合物的脂溶性与水溶性的平衡,我们在C-2、C-3位稠合系列杂环,设计、合成了9个新化合物,包括：A环并吡嗪、异噁唑、吡唑,嘧啶等杂环的LCA衍生物。活性测试结果表明,C-2、C-3位稠合杂环的引入不仅增强了PTP1B抑制活性,同时对其同源酶的选择性也明显提高。9个稠合杂环衍生物的抑制活性均优于其母体化合物LCA,并且C-2、C-3位稠合毗唑环的系列衍生物相对于其它并杂环化合物显示了更好的抑制作用,其中最好的为化合物9a （IC50=1.62±0.08μM）,与母体化合物相比,活性提高了近8倍,同时对PTP1B同源酶TCPTP的选择性达到了14倍。这些稠合杂环、且含有C-24位羧基的化合物大多可以成盐,此特性可用于制成水溶性制剂以克服甾体类化合物疏水性太强的缺点,提高了此类化合物的类药性及生物利用度。二、2-氨基-4-（2,5-二氯苯胺甲酰基）苯甲酸甲酯（MADCB）的合成我们以价廉易得的对苯二甲酸为原料,经酯化、硝化、选择性水解、缩合、还原五步反应,以41%的总收率成功得到了目标化合物MADCB。1.在硝化反应中,我们在文献的基础之上对反应条件进行了优化,减少了酸的用量,通过降低反应温度,收率提高了9%；2.通过对碱的用量、种类、温度、反应时间的考察,确定了酯选择性水解的最佳反应条件,同时对未反应的原料、副产物及溶剂以最简单的方法实现了回收利用。将制备的4-甲氧羰基-3-硝基苯甲酸经缩合、还原反应合成了MADCB,在硝基的还原反应中尝试了催化加氢的方法,但是由于苯环上卤素的影响未能得到满意的结果,最终选择了收率较高的铁粉还原方法。以此路线合成的MADCB用于染料188的合成,结果令人满意。
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标签：蛋白酪氨酸磷酸酯酶论文; 抑制剂论文;