论文摘要
目的：了解盐酸曲美他嗪对单侧输尿管结扎（UUO）致大鼠肾间质纤维化（RIF）肾组织的病理改变的影响,及其对肾脏组织中转化生长因子（TGF-β1）的表达、a-血管平滑肌肌动蛋白（a-SMA）的表达、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）含量变化的影响。探讨盐酸曲美他嗪抗肾间质纤维化的作用及其可能的机制。方法：选用54只清洁级Wistar大鼠（购自山东大学实验动物中心）,分成3组,每组18只。A组为假手术组（18只）,B组为模型组（18只）,C组为盐酸曲美他嗪治疗组（18只）。治疗组造模后即给予盐酸曲美他嗪5mg／kg／d灌胃,模型组和假手术组给予等量生理盐水灌胃,于术后第7天、14天、21天处死大鼠,每次每组各6只。心脏采血处死大鼠后,生化自动分析仪检测大鼠血尿素氮、肌酐的数值；迅速取出大鼠肾脏,取100mg置于冰生理盐水中清洗,将肾组织放入玻璃匀浆器中,加入4ml冰生理盐水,在冰上研磨成匀浆,4℃,4000rpm离心10分钟,取上清200μl分装-80℃冰箱保存。标本收齐后,根据试剂盒步骤检测TGF-β1、SOD、MDA三种因子的含量变化。剩余肾脏组织放于福尔马林中固定,经脱水、透明、浸蜡等程序后,再行石蜡包埋、切片和常规染色,并行Masson’s三色染色,观察组织形态学的变化,行血管平滑肌肌动蛋白a-SMA免疫组织化学检测。结果：1.血尿素氮、肌酐：假手术组、模型组、盐酸曲美他嗪治疗组血肌酐、尿素氮在术后第7天、14天、21天时变化不明显,各组内两两比较（P>0.05）,各组间两两比较（P>0.05）,差异无统计学意义。2.病理结果：肉眼观察可见：假手术组大鼠肾脏颜色暗红,大小形态正常。模型组,盐酸曲美他嗪治疗组大鼠结扎侧肾脏颜色淡,肿大明显,有囊性感,内存黄褐色混浊液体,肾盂明显扩张,皮质变薄。光镜下可见：HE染色显示假手术组偶见肾小管上皮细胞空泡变性,灶状单核细胞浸润,模型组可见弥漫的肾小管上皮细胞空泡变性部分管腔内有蛋白或细胞管型部分肾小管扩张、萎缩,偶见坏死,炎性细胞浸润明显,肾皮质变薄,盐酸曲美他嗪治疗组病变较模型组减轻。对HE染色进行肾小管损伤指数评分,肾小管损伤程度的评分参照文献,即在显微镜下（×200倍,HE染色切片）观察,根据每个视野肾小管病变（肾小管扩张、变性、坏死等）累及的小管数目进行评分：0分：肾小管结构正常,未见任何病变；1分：小管病变数目<3个；2分：小管病变累及数目3-5个；3分：小管病变数目>5个或肾小管结构消失,每张切片随机选取10个视野不相重叠的皮质处肾小管,每只大鼠选5张组织切片,最后取平均值。结果发现随梗阻时间的延长,肾间质损伤指数评分逐渐增加,经盐酸曲美他嗪治疗后,各时间点肾间质损伤指数评分均有所下降。Masson’s染色显示模型组可见间质大量蓝染胶原纤维增生,肾小球病变不明显。盐酸曲美他嗪治疗组肾间质胶原纤维阳性染色面积较模型组均明显下降（P＜0.05）,两组间比较,差异有统计学意义。肾小管间质纤维化指数：Masson三色染色,在显微镜下观察（×200）肾间质染色面积,并于皮质处随机选取10个不相重叠的视野,测定肾小管间质纤维化面积占肾小管间质总面积的百分比,每只大鼠选5张组织切片,并取平均数,即间质纤维化指数（%）=（肾小管间质纤维化面积／肾小管间质总面积）×100%。3.免疫组织化学结果：与假手术组比较,其余两组a-SMA的表达呈显著性升高（P＜0.05）,经盐酸曲美他嗪治疗后,下降明显（P＜0.05）。假手术组仅血管壁平滑肌细胞呈阳性表达,肾小球和肾小管上皮细胞无明显着色。模型组表达部位以肾间质为主,主要围绕在萎缩或扩张的肾小管周围及纤维化的肾间质中。盐酸曲美他嗪治疗组可见散在于纤维化的肾间质处有少量表达。4.试剂盒检测结果（肾组织匀浆）：（1）TGF-β1：分别在7天、14天、21天时,与假手术组比较,模型组梗阻侧肾组织中TGF-β1含量升高（P＜0.05）；与假手术组比较,盐酸曲美他嗪治疗组梗阻侧肾组织中TGF-β1含量升高（P＜0.05）；与模型组比较,盐酸曲美他嗪治疗组TGF-β1含量下降（P＜0.05）。（2） SOD、MDA:分别在7天、14天、21天时,与假手术组比较,模型组梗阻侧肾组织中MDA含量升高（P<0.05）,SOD含量下降（P<0.05）；与假手术组比较,盐酸曲美他嗪治疗组梗阻侧肾组织中MDA含量升高（P<0.05）,SOD含量下降（P<0.05）；与盐酸曲美他嗪治疗组比较,模型组MDA含量升高（P<0.05）,SOD含量下降（P<0.05）。结论：1.UUO是建立大鼠肾间质纤维化模型的一种既简单又有效的方法。2.盐酸曲美他嗪对UUO大鼠肾功能无影响,与对侧肾脏代偿有关。3.盐酸曲美他嗪大鼠梗阻侧肾脏病理损害较轻,Masson’s染色的胶原纤维面积减少,说明盐酸曲美他嗪有减轻肾间纤维化作用。4.盐酸曲美他嗪可减少a-SMA的相对阳性表达面积,可能与其抑制了肾小管上皮细胞转分化,从而抑制了a-SMA在肾间质的表达有关,延缓肾间质纤维化的进程。5.随着梗阻时间的延长,TGF-β1的表达量增多;TGF-β1是促进肾脏纤维化形成与发展的关键细胞因子,盐酸曲美他嗪能够抑制其在肾脏中的表达。6.氧化应激在肾间质纤维化的过程中起到了重要的作用,盐酸曲美他嗪可以减少MDA的表达,增加SOD的表达,可以阻止损伤后氧自由基的形成,增强肾脏清除氧自由基的能力,从而减少其对细胞膜的毒害作用,保护细胞功能,减缓肾间质纤维化的进程。
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