论文摘要
鬼臼毒素,是一种天然的芳基萘类木脂素。因其具有抗病毒、抗癌、杀虫等活性,使其成为热门的研究对象。在以鬼臼毒素作为先导分子创制新药的过程当中,众多学者和研究人员都把研究重点集中在了C-4位取代物的设计和合成上,并取得了许多重要成果。如依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）已经成为临床上普遍使用的抗癌化疗药,用于治疗多种癌症；NK611、NPF等抗癌新药,因其活性显著,都已进入到了不同阶段的临床实验。有鉴于此,我们选择表鬼臼毒素和4’-去甲表鬼臼毒素的C-4位作为修饰位点,利用异腈多组分反应（IMCRs）合成新型的鬼臼毒素类衍生物。利用异腈多组分反应对鬼臼毒素类化合物进行结构修饰,尚未见有文献报道。首先,我们在表鬼臼毒素的C-4位合成甲酰胺基团,再通过甲酰胺脱水的方法合成C-4位异腈基的表鬼臼毒素。然后选取常见的醛/酮类化合物,以稳定氮氧自由基酸作为酸类组分,同4-β-NC-表鬼臼毒素通过Passerini异腈三组分反应（P-3CR）得到一系列C-4位上自由基自旋标记的含有α-酰氧基甲酰胺结构的鬼臼毒素衍生物。接下来,为了进一步推进前面的工作,我们应用反应物组分更多、产物结构更多变的Ugi异腈四组分反应（U-4CR）在鬼臼毒素类化合物的C-4位上进行结构修饰。选取常见的醛/酮类化合物、胺类化合物、以稳定氮氧自由基酸作为酸类组分,同4-β-NC-表鬼臼毒素反应得到一系列C-4位上自由基自旋标记的含有α-酰胺基酰胺结构的鬼臼毒素衍生物。我们同样用甲酰胺脱水的方法制备得到C-4位异腈基的4’-去甲表鬼臼毒素（C-4’位羟基保护）,然后用U-4CR法制备了若干个其C-4位上自由基自旋标记的含有α-酰胺基酰胺结构的鬼臼毒素衍生物。我们测试了它们对4种肿瘤细胞（A549, DU145, KB, KBvin）的细胞毒活性,其中化合物2h-i,21-n和2p-q显示出了显著的抗肿瘤活性。