论文摘要
博宁霉素（Boningmycin, BON）是我所许鸿章研究组通过改善发酵条件从放线菌平阳变种中分离得到的单一结构新化合物,属于博来霉素族抗生素。本研究在体内外水平评价了博宁霉素抗肿瘤活性并较为深入的研究其抗肿瘤机制,为开发应用打下理论基础。体外实验结果表明博宁霉素对六种不同组织来源的9个人肿瘤细胞系都有很好的生长抑制作用,而且活性均强于目前临床应用的博来霉素一倍左右。分别选用裸鼠HepG2肝癌模型和小鼠H22肝癌模型进行体内抗肿瘤活性研究,博宁霉素也表现出明显的抗肿瘤活性,且高于临床所用的博来霉素阳性对照组。在博宁霉素抗肿瘤作用机制的研究中,我们发现博宁霉素为周期特异性药物,可引起肿瘤细胞G2/M周期阻滞,博宁霉素可引起细胞内ROS水平升高,这一过程需要细胞内铁离子的参与。高剂量的博宁霉素可诱导肿瘤细胞凋亡,PARP蛋白活化切割p53表达增加,caspase-3,6,7,8,9均被切割活化。低剂量博宁霉素诱导肿瘤细胞衰老,p53表达出现瞬时增加,周期蛋白P21,p27表达上调。采用SiRNA技术降低P21,p27表达量可明显增加博宁霉素的细胞毒性。因此本研究认为博宁霉素通过诱导细胞衰老和凋亡双重机制引起肿瘤细胞死亡,体内外实验表明博宁霉素抗肿瘤活性优于目前临床应用的同类化合物博来霉素,值得进一步的开发研究。人乳头瘤病毒（HPV）是一种嗜上皮性小DNA病毒,为人类多种疣病的病原微生物,近些年来更发现其与多种恶性肿瘤相关。目前HPV研究的主要障碍是缺乏合适的细胞模型和动物模型,这极大的限制了HPV致病机制的研究和抗HPV药物的研究开发。博来霉素族药物是一类被广泛应用于HPV感染皮肤治疗的药物,在临床中治疗尖锐湿疣等疾病的疗效显著,但其通过何种机制发挥作用仍不清楚。我们的前期研究工作发现,具有自主知识产权的新抗生素博宁霉素的肺部毒副反应肺纤维化明显降低,对于治疗尖锐湿疣具有良好的疗效,因此本研究对博宁霉素抗HPV作用机制进行研究探讨。博宁霉素对HPV阳性细胞HeLa具有生长抑制作用,且活性强于目前国内外临床常用的博来霉素和平阳霉素。博宁霉素可以通过诱导HeLa细胞凋亡和衰老而使受感染的细胞停止增殖,最终走向细胞死亡,细胞解体：高剂量的博宁霉素可诱导HeLa出现染色质凝集,细胞凋亡PARP蛋白活化切割,同时伴有细胞内p53表达量增加和Caspase3,9的切割活化；低剂量的博宁霉素可诱导HeLa细胞发生衰老,β-半乳糖苷酶染色细胞呈阳性,与衰老相关p53,p21和p27的表达明显升高,而目前临床多用的鬼臼毒素并不能引起细胞衰老。博宁霉素还引起HeLa细胞G2/M周期阻滞和细胞内ROS水平升高。分子水平的研究结果表明,将E2表达质粒和包含有6个E2结合区域的荧光素酶报告基因质粒共转染到HeLa细胞和人正常表皮HaCaT细胞中,博宁霉素能有效抑制HPV16早期蛋白E2的转录活性。本研究从细胞和分子两个层面研究探讨了博宁霉素抗HPV的作用机制,为其临床应用于HPV感染的皮肤治疗打下理论基础。
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