论文摘要
髓系来源的免疫抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs），是一群不成熟的髓系细胞，具有显著抑制T细胞增殖的功能。大量研究已证实MDSCs在肿瘤肿的发生和发展中对免疫系统具有重要的调节作用，然而其在自身免疫病，特别是在类风湿关节炎中的研究才刚刚开始。在本研究中，我们将利用类风湿关节炎的动物模型，胶原诱导的关节炎（Collegan induced arthritis, CIA）小鼠作为研究对象，探讨MDSCs与Th17细胞分化之间的关系。我们首先观察到MDSCs在小鼠中的主要标志是Gr-1和CD11b，同时观察到小鼠体内的MDSCs根据Gr-1的两个不同抗原表位Ly6G和Ly6C表达水平的差异,分为两个不同的亚群：单核样MDSCs亚群和粒细胞样MDSCs亚群（CD11b+Ly6ChiLy6G-亚群和CD11b+Ly6CloLy6G-亚群，M-MDSCs和G-MDSCs）。两个亚群的数量和频率在CIA发病小鼠的脾脏中出现显著的升高。进一步的研究发现，Gr-1特异性抗体同时清除M-MDSCs和G-MDSCs亚群能够延迟小鼠关节炎发病，降低关节炎的发病率，改善关节局部红肿程度，减轻滑膜增生和关节面破坏程度。这些数据表明，MDSCs对小鼠关节炎的发生具有重要作用。然而，借助特异性抗体Ly6G清除G-MDSCs亚群不能够显著改善小鼠关节炎发病的严重程度。在抗体清除MDSCs亚群的实验中，我们发现清除M-MDSCs亚群能够导致小鼠脾脏Th17细胞频率及数量下降。提示M-MDSCs亚群可能是通过调节Th17细胞进而影响关节炎的发病。为了进一步确证MDSCs的两个亚群M-MDSCs和G-MDSCs亚群对Th17细胞分化的作用，我们将MDSCs的两个亚群分别与CD4+CD62L+naive T细胞进行体外共培养，检测Th17细胞分化的变化，IL-17分泌的变化和IL-17mRNA表达的变化。体外实验的数据显示M-MDSCs亚群与CD4+CD62L+naive T细胞共培养能够提高Th17细胞频率和数量，促进IL-17的分泌并上调IL-17mRNA的表达水平。然而在G-MDSCs亚群与CD4+CD62L+naive T细胞共培养体系中，并未发现Th17细胞分化增高，IL-17分泌的增加和IL-17mRNA表达水平的上调。这些结果提示M-MDSCs亚群能够促进Th17细胞的分化，而G-MDSCs亚群促进Th17细胞分化的作用非常微弱。为了进一步研究M-MDSCs亚群对Th17细胞分化的免疫调节作用及免疫调节机制，我们采用了膜蛋白中和性抗体和Transwell系统。研究发现M-MDSCs亚群通过膜结合型TGF-β1（Membrane-boundTGF-β1, mTGF-β1）分子，以细胞-细胞直接接触的方式驱动Th17细胞分化。这些数据表明MDSCs中的M-MDSCs亚群在促进Th17细胞分化和CIA发病过程中具有重要作用。深入理解MDSCs对CIA发病的免疫调节机理，为后续开发更好的治疗类风湿关节炎的方法和药物奠定了基础。
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标签：胶原诱导性关节炎论文; 细胞论文; 髓系抑制性细胞论文;