论文摘要
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）最常见的并发症,亦是CKD患者最主要的死亡原因。近期研究表明,不仅终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）患者,即便是早期CKD患者并发CVD的危险性亦明显增加。目前对于早期CKD患者CVD发生机制的研究相对较少,认识较浅而不全面。我科前期临床研究发现,与正常人群相比,早期CKD患者（1-3期）空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2小时血糖（2-hour postprandial blood glucose,2hPG）、空腹胰岛素（fasting insulin, FINS）、餐后2小时胰岛素（2-hour postprandial insulin,2hINS）水平、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance, Homa-IR）均明显升高,伴左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）发生,且Homa-IR与左心室质量指数（left ventricular mass index, LVMI）呈正相关并进入以LVMI为应变量的多元逐步回归方程。这就提示胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和代偿性高胰岛素血症（hyperinsulinemia, HISN）存在于早期CKD,并参与CVD的发生。通过单侧肾切除的方法建立早期CKD动物模型,探讨IR在早期CKD大鼠心血管病变发生中的作用及其机制。通过右肾切除和标准饲料喂养12周的方法建立早期CKD模型,检测实验组（A组）和对照组（C组）大鼠左肾重量、左肾/体重比、心脏/体重比,以及血肌酐（serum Creatinine, Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血尿酸（uric acid, UA）、胱抑素C （cystatin C, Cys-C）、血红蛋白（hemoglobin, Hb）、红细胞压积（hematocrit, Hct）、血清白蛋白（albumin, Alb）、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin, FINS）、血清血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）血清内皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）、血清内皮素-1（endothelin-1, ET-1）、血清超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）、血清丙二醛（malonaldehyde, MDA）、血清超氧化物歧化酶（super oxide dismutase, SOD）等指标,光镜下观察肾脏、心脏、血管病理以及Ⅰ型胶原（collagenⅠ, ColⅠ）在心肌间质和血管壁沉积量等指标。比较两组间相同指标差异,分析IR是否参了与早期CKD大鼠心血管病变发生,并进一步探讨其机制。1.本研究中,C组大鼠肾脏病变不明显。与C组大鼠相比,A组大鼠左肾重量、左肾/体重比、Cys-C均显著升高（P均<0.05）；多数肾小球出现系膜细胞增生和基质增多,肾小球系膜增生程度积分显著升高（P<0.05）；部分肾小球毛细血管袢受压,呈分叶状,形态不整,包曼氏囊内可见纤维蛋白渗出物；局部肾小管间质大量炎症细胞浸润,炎症集中部位肾小管消失,周边肾小管上皮肿胀、空泡变性,管腔闭塞,但未见肾小球硬化,多数肾小管和间质病变较轻,小血管亦未见明显病变,Scr、BUN及UA水平均未见升高。2.C组大鼠心脏病变不明显。与C组大鼠相比,A组大鼠心脏重量和心脏/体重比未见增加,但心肌细胞肥大增生,细胞核增多且深染,排列紊乱；局部心肌可见大量炎性细胞浸润,浸润部位心肌组织坏死、胞浆溶解；冠状动脉周围可见肌成纤维细胞,血管周围纤维化；心肌间质ColⅠ阳性面积百分比显著升高（P<0.01）。3.C组大鼠血管病变不明显。与C组大鼠相比,A组大鼠可见内皮细胞泡沫样改变,部分内皮细胞脱落,血管内皮间质水肿,血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）增生,形态不规则,排列紊乱；内皮细胞周围及内皮下均可见炎性细胞浸润,血管内膜出现纤维化；血管壁ColⅠ阳性面积百分比显著升高（P<0.01）；血清eNOS显著低下（P<0.05）,ET-1显著升高（P<0.05）。4.与C组大鼠相比,A组大鼠FPG水平无显著差异,但FINS水平和Homa-IR均显著升高（P均<0.05）。5.与C组大鼠相比,A组大鼠血清SOD显著低下（P<0.05）,AngⅡ、MDA和hsCRP均显著升高（P均<0.05）。6.单因素相关分析A组大鼠Homa-IR虽与Cys-C无显著相关性（P>0.05）,但与左肾重量、左肾/体重比和肾小球系膜增生程度呈显著正相关（P均<0.05）。A组大鼠Homa-IR虽与心脏重量和心脏/体重比无显著相关性（P均>0.05）,但与心肌间质ColⅠ阳性面积百分比呈显著正相关（P<0.05）。A组大鼠Homa-IR与血清ET-1水平和血管壁ColⅠ阳性面积百分比均呈显著正相关（P均<0.05）,与血清eNOS呈显著负相关（P<0.05）。A组大鼠Homa-IR与血清AngⅡ、hsCRP和MDA均呈显著正相关（P均<0.05）,与血清SOD呈显著负相关（P<0.05）。A组大鼠心肌间质ColⅠ阳性面积百分比与Homa-IR、血清FINS、AngⅡET-1、hsCRP、MDA、Cys-C以及左肾重量、左肾/体重比和肾小球系膜增生程度积分均呈显著正相关（P均<0.05）,与血清eNOS和SOD均呈显著负相关（P均<0.05）。A组大鼠血管壁ColⅠ阳性面积百分比与Homa-IR、血清FINS、AngⅡ、ET-1、hsCRP、MDA、Cys-C以及左肾重量、左肾/体重比和肾小球系膜增生程度积分均呈显著正相关（P均<0.05）,与血清eNOS和SOD均呈显著负相关（P均<0.05）。7.多因素逐步回归分析以A组大鼠心肌间质ColⅠ阳性面积百分比作为应变量多元逐步回归分析,结果显示：肾小球系膜增生程度积分和左肾/体重比进入回归方程,所得回归方程为y=6.736x1+9.286x2-18.962（y=心肌间质ColⅠ阳性面积百分比,x1=肾小球系膜增生程度积分,t=8.950,P=0.000；x2=左肾/体重比,t=6.330,P=0.000；-18.962为常数,t=-4.577,P=0.000）。以A组大鼠血管壁ColⅠ阳性面积百分比作为应变量多元逐步回归分析,结果显示：肾小球系膜增生程度积分和左肾/体重比进入回归方程,所得回归方程为y=7.308x1+10.457x2-17.474（y=血管ColⅠ阳性面积百分比,x1=肾小球系膜增生程度积分，t=9.142,P=0.000；x2=左肾/体重比,t=6.711,P=0.000；-17.474为常数,t=-3.971,P=0.001）。本研究通过单侧肾切除喂养12周的方法,成功建立了早期CKD动物模型。进一步研究表明,早期CKD已经存在心血管结构改变（心肌细胞和VSMCs肥大增生与变性、炎症细胞浸润以及间质纤维化等）和功能异常（ET-1/NO失衡）等明显病变。早期CKD阶段,肾脏损伤程度是心血管病变发生的独立危险因素,IR是其导致早期CKD心血管病变的重要机制之一。肾脏损害导致IR,后者可能通过肾素-血管紧张素系统活跃、血管内皮功能障碍、微炎症状态和氧化应激等机制引起早期CKD心血管病变。
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