王自怡余洛汀
四川大学生物治疗国家重点实验室、四川省医药设计院有限公司（四川成都610072）
【摘要】《药品生产质量管理规范》（2010年修订）于2010年10月19日颁布，自2011年3月1日施行。本文简要介绍了口服固体制剂在新版GMP下的工艺设计中的部分实例,使其在满足新版GMP下避免药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。
【关键词】新版GMP口服固体制剂工艺设计
［中图分类号］R197.32［文献标识码］A［文章编号］1810－5734(2013)10－38－04
引言
新版GMP下对口服固体制剂的要求提高，对其减少污染从口服固体制剂设备角度来看,新版GMP中对粉尘处理提出了更高的要求。结合实例对口服固体制剂生产线的设计作简要概述。
口服固体制剂典型生产工艺过程为合格原辅料经称量配料、粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混后得到干颗粒。干颗粒或进入袋包间包装成颗粒剂产品，或进入胶囊生产区域制成相应规格的胶囊剂，或进入片剂生产区制成相应规格的片剂（非包衣片或包衣片），胶囊剂、片剂经内包装后，与颗粒剂产品一样各自分别去外包装、入库待检。口服固体制剂典型生产工艺流程图见图1
图1口服固体制剂典型生产工艺流程图
1设计一般原则
口服固体制剂生产线的设计原则应根据用户提供的URS，结合口服固体制剂的生产特征、批量大小以及用户的生产习惯确定。一般来说，口服固体制剂各工序为间歇生产，需要通过半成品中间暂存来调节各工序之间的操作，按照销售的需求来排定生产计划。通常可以按照以下方式进行厂房设计：
1.1按物料传送方式
1.1.1水平输送
水平输送即是物料在水平方向同层输送，仅有设备垂直提升物料，局部垂直运输，整体水平输送。
1.1.2垂直输送
垂直输送即是垂直方向层间输送，输送方式又可以分为管道输送、层间提升机输送。
实例一运用层间提升装置，将物料在同层粉碎、过筛、制粒、混合后进入中间站暂存，再进入另一层压片（包衣）/胶囊填充、外包装。这种形式适合于品种较多的间歇性生产方式。
实例二利用原辅料运至四楼粉碎过筛，通过管道重力降至三楼制粒、混合，通过管道重力降至二楼压片（包衣）/胶囊填充，再通过管道重力降至底楼内外包装。但这种形式适合于单品种规模大的生产方式，但垂直传输管道彻底清洁较困难。
1.2按品种规模
1.2.1单品种生产
在同一时间段内只有一种物质的品种在生产线上生产。
1.2.2多品种生产
在同一时间段内有两个或两个以上物质品种在生产线上生产。这种形式要重点解决不同物质、品种间交叉污染的问题。
2功能区域设计
根据生产工艺流程和风险控制原则，通常将功能区域分为原辅料粉碎、称重、配料间；制粒、整粒、混合间；压片、包衣/胶囊填充间；中间站；器具清洗、存放间；洁具清洗、存放间；洗衣间等。下面简要介绍各功能间设计原则：
2.1原辅料粉碎、称重、配料间
GMP规范（2010年版）第五十二条：制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
实例：称量室通常属产尘操作间，与外走廊均以前室作为保障措施，防止粉尘扩散。避免交叉污染并便于清洁，确保操作中粉尘不会影响环境、设备、操作人员，称量工序粉尘的控制方式如图2
2.2制粒、整粒、混合间
GMP规范（2010年版）第五十三条：产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁）
实例：高效湿法造粒机，沸腾干燥机，整粒机，真空卸系统等单机间隔式生产改进为全密闭管道化连续生产线，克服了传统工艺高效湿法造粒机提升机上料、沸腾干燥机料锅出料的产尘等缺陷，采用负压出料及物料转运桶与提升机相结合，完全满足过筛、整粒、总混机上料工艺流程。提高功效，减小劳动强度，提高产品质量，减少二次污染。
图3干燥、制粒联动线示意图
2.3压片、包衣/胶囊填充间
GMP规范（2010年版）第五十三条：产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁）
实例：通常在胶囊填充间设置除尘设备，利用真空吸尘原理连接至胶囊机产尘位置直接吸尘，极大程度避免粉尘在房间吹散。
图4胶囊填充间设计示意图
2.4中间站
GMP规范（2010年版）第四十七条：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生一楼或差错。
中间站功能如同洁净区内的库房，需要设立专人管理，防止混淆差错；中间站环境保存条件也应符合中间产品的要求，并有严格的温湿度管理控制、记录。
中间站的设计应考虑工艺过程衔接合理，重要的是进出中间站的路线与布局应顺应工艺流程，不迂回、不往返、不交叉，更不能将物料储放在操作间内，并使物料传输的距离最短。
实例：中间站的设置可分为分散式和集中式。
2.4.1分散式
分散式是指在生产过程中各自设立颗粒中间站、素片中间站、包衣片中间站。其优点是各个独立的中间站邻近生产操作间，二者联系较为方便，不易引起混药，中小企业采用较多。其缺点是不便管理，不能达到车间有限面积的有效利用。
2.4.2集中式
2.4.2.1集中式是指生产过程中只设一个大中间站，专人负责，划区管理。其优点是便于管理，能有效防止混淆和交叉污染，缺点是对管理者的要求较高，现多数企业采用此方式较多。
2.4.2.2GMP规范（2010年版）下，中间站为了防止混淆一般采用下列方式:
2.4.2.2.1采用门禁系统，授权专人管理；
2.4.2.2.2为了防止交叉污染，中间站一般设置气锁装置；
2.4.2.2.3采用独立空调系统，支持单独区域24小时空调运行。
2.5器具清洗、存放间
GMP规范（2010年版）第八十四条：应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
第八十五条：已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。
实例：清洗对象有设备、容器、工器具，但一般设备进行在线清洗CIP方式清洗，可拆器具进入器具清洗间，先人工粗洗，再经过器具清洗机清洗，所有清洗程序需经过清洗验证。为了避免经清洗的容器发生在污染，故要求清洗间的洁净度与使用此容器的场地洁净度相协调。与容器清洗相配套的要设置器具存放间，工器件也需要专用储存柜存放。具体设计间图5-图7
图5器具清洗存放间设计示意图A
图6器具清洗存放间设计示意图B
图7器具清洗存放间设计示意图C
2.6洁具清洗、存放间
不同功能间，不同用途的洁具应分开存放；由于洁具间易产生潮湿空气，一般采用50%送风，50%排风设置。需特别提出的是，一般情况下应单独设立消毒剂配制间，位置距离洁具间较近。
2.7洗衣间
GMP规范（2010年版）附录1第二十六条：洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。
实例：洗衣间单独设置，不与器具清洗间等合并；不同功能区域的衣服应分开清洗，但可以共用洗衣机；洗衣间与更衣间之间污衣传递应不产生交叉污染；多条生产线或多洁净度级别时，从提高效率考虑，可集中设置洗衣中心。
图8洁净区洗衣间设计示意图
3结语
新版GMP的颁布首先强化了管理方面的要求，一是提高了对人员的要求，二是明确要求企业建立药品质量管理体系，三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求；其次提高了部分硬件要求，调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求，增加了对设备设施的要求，对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。
参考文献
［1］国家食品药品监督管理局药品生产质量管理规范
［2］中华人民共和国国家标准医药洁净厂房设计规范（GB50457-2008）
［3］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心药品GMP指南“口服固体制剂”
［4］温莉娟新版GMP实施对药品生产企业厂房设计的影响［J］.机电信息.中国制药装备2013（17）
［5］梁静频，王燕组.GMP修订带来洁净厂房的变革［J］.中国医药生物技术，2009（01）