论文摘要
炎琥宁是从爵床科植物穿心莲中提取制成的中药制剂,其主要成分为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐,临床上广泛用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治疗。目前市场上只有注射用的炎琥宁冻干粉,使用不便且存在很多副作用。炎琥宁为一种中性药物,在酸碱条件下不稳定,制成普通制剂口服后被胃酸破坏,吸收不完全,生物利用度低。将炎琥宁制成肠溶微胶囊剂,患者使用方便,且可防止其在胃肠道的破坏,有利于吸收。首先,本研究以酚红溶液为对照进行大鼠在体肠循环实验,采用高效液相色谱法测定炎琥宁在肠液中的浓度,考察不同浓度的炎琥宁在不同肠段的吸收情况,为炎琥宁口服制剂的制备提供初步的理论依据。实验结果表明,低浓度的炎琥宁Ka值较大,如果制成小剂量的口服制剂,多次重复给药,炎琥宁有较大的吸收速率,才能既可保证疗效,又可减少不良反应的发生;炎琥宁在空肠中的Ka值大于十二指肠,两者的吸收百分率几乎相等,通过该实验证实,如果将炎琥宁制成空肠定位释药的肠溶制剂,能更好的发挥其治疗作用。其次,本研究建立了微丸含量和体外释放度试验的测定方法,并进行了方法学考察;采用挤出-滚圆法将炎琥宁制成载药丸芯,以微丸的圆整度、粒径分布和体外释放度为考察指标,考察了丸芯的处方因素(包括填充剂、粘合剂、崩解剂的种类和用量等)和工艺因素(包括挤出速度、滚圆速度、滚圆时间等)对丸芯质量的影响,采用正交设计优化载药丸芯的最佳处方组成和制备工艺,通过重现性试验验证处方组成的合理性及制备工艺的稳定性。采用乙基纤维素和Eudragit L不同比例的混合物为包衣材料,添加适量的增塑剂,以体外释放度为评价指标,通过调节包衣厚度,制备质量符合要求的炎琥宁肠溶微丸剂。结果表明,采用紫外分光光度法测定微丸中炎琥宁的含量与体外释放度,方法简便、灵敏、专属性强;在单因素考察基础上,正交试验优化的丸芯最佳处方组成和制备工艺为:炎琥宁MCC:SiO2=7:7:5;挤出速度1080 rpm,滚圆速度960rpm,滚圆时间5 min;包衣液EC与Eudragit L质量比为35:65,增塑剂聚乙二醇用量为1.71%,包衣增重为5%时,所制得炎琥宁肠溶微丸在人工胃液(pH=1.0)中释放度小于10%,在人工肠液(pH 6.8)中正常释放,2h内释放大于80%,其释药行为符合《中国药典》对肠溶制剂释放度的相关规定。最后,建立了大鼠血浆中和小肠各肠段内容物中炎琥宁含量的测定方法,并进行了方法学考察;单剂量口服灌胃给予炎琥宁肠溶微丸(相当于含炎琥宁80mg/kg),分别于给药前和给药后1、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8h从颈静脉窦取血,测定大鼠血浆中炎琥宁的药物浓度,采用DAS2.0药物动力学程序求动力学参数;分别于服药后的2,4,6,8h断颈处死大鼠,沿腹中线剪开,完整取出小肠各段及大肠段,分段解剖记录微丸的个数,并测定内容物中炎琥宁的含量。结果表明:采用高效液相色谱法测定血浆中炎琥宁的浓度,简便、灵敏,专属性强。灌胃给药后测定大鼠血药浓度,0-2h未在血浆中检测出药物,2.5h开始检出药物浓度,说明炎琥宁肠溶微丸口服在大鼠体内有吸收;5h左右达到药物峰浓度为3.02μg/ml,可推测该药的主要释药部位为小肠段,主要药物动力学参数t1/2为2.69 h,Tmax为5 h,Cmax为3.02μg/1mL,血药浓度时间曲线下面积为6.42μg.h.mL-1。在大鼠禁食状态下进行试验,灌胃后2h微丸主要分布在胃;4h主要在小肠,少量分布在大肠;6h时1/2的微丸在大肠,1/2的微丸在小肠;8h微丸大部分位于大肠,部分排出体外,与大鼠血药浓度测定结果相符合,从而进一步证明了该药口服后在大鼠体内的小肠定位释放特性。结论:采用挤出-滚圆法制备载药量较大的炎琥宁丸芯,通过流化床包衣制备炎琥宁肠溶微丸,方法可行,适合工业化生产;大鼠体内试验证实,炎琥宁肠溶微丸在小肠有一定的吸收,将炎琥宁设计制成口服制剂可行。
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