一种烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）显像前体化合物的合成与～（125）Ⅰ标记研究

论文摘要

烟碱乙酰胆碱受体（Nicotinic Acetylcholine Receptor, nAChRs）主要存在于大脑、脊髓及其它神经组织。大脑中nAChRs浓度变化被认为与帕金森病（Parkinson’ Disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）等中枢神经紊乱性疾病及烟草成瘾（Tobacco Addiction）有着密切关系。此外,nAChRs也是研究治疗痛感丧失,癫痫发作药物的目标分子之一。研究放射性标记化合物用于人体nAChRs定位（Mapping）,对于阐释烟草成瘾过程中nAChRs的机理,早期诊断及后期指导治疗上述神经性病变等均具有重要意义。但目前国内还没有从事这一研究工作的报道。 国外最早尝试用于nAChRs显像的化合物是[11C]-烟碱,但由于其非特异性结合高、从大脑中清除过快而并不适宜于临床应用。近年来,一类与烟碱结构相似的化合物A-85380[3-（2（S）-氮杂环丁烷甲氧基）吡啶]因其对中枢神经nAChRs具有较高的亲和力和较低的毒性而被认为最有希望成为新的nAChRs显像化合物。而与18F(T1/2=109.7min)相比,123I(T1/2=13.2h)标记的药物不仅可提供更长的显像时间和采用更为普遍的单光子发射计算机断层（Single Photon Emission Computed Tomography,SPECT）显像,而且可用125I(T1/2=65d)或131I(T1/2=8.3d)等同位素替代123I进行实验条件的探讨及体内外动物实验研究。 为此,本文在文献调研的基础上,在国内率先开展了一种可用于125/123I标记的A-85380类前体化合物—（S）-5-（三丁基锡烷基）-3-[[1-（叔丁醇基羰基）-2-氮杂环丁基]甲氧基]吡啶的设计、合成及125I标记研究。用2-糠胺（2-furfurylamine）与氢溴酸和溴素的反应,制得3-羟基-5-溴吡啶（3-hydroxy-5-bromopyridine）;以（S）-氮杂环丁基甲酸（（s）-2-azetidinecarboxylic）

论文目录

• 1 引言
• 1.1烟碱乙酸胆碱受体（nAChRS）显像化合物的研究进展
• 1.1.1 烟碱类显像化合物
• 1.1.2 Epibatidine类显像剂化合物
• 1.1.3 3-吡啶醚系列化合物
• 1.1.3.1 A-85380的几种放射性标记化合物
• 18F]-A-85380'>1.1.3.2 2-[¹⁸F]-A-85380
• 18F]-A-85380'>112.3.3 6-[¹⁸F]-A-85380
• 123I]-A-85380'>1.1.3.4 5-[¹²³I]-A-85380
• 1.2 结论和展望
• 1.3 本文研究设想
• 2 实验部分
• 2.1 主要仪器及试剂
• 2.1.1 主要仪器
• 2.1.2 主要试剂
• 2.2 合成路线
• 4H₉）₃）-A-85380的合成路线'>2.2.1 5-（Sn（C₄H₉）₃）-A-85380的合成路线
• 4H₉）₃）-A-85380的¹²⁵I标记'>2.2.2 5-（Sn（C₄H₉）₃）-A-85380的¹²⁵I标记
• 2.3 实验方法
• 2.3.1 3-羟基5-溴吡啶（2）的合成
• 2.3.2 （S）-N-（叔-丁氧基羰基）-（S）-2-氮醇（5）的合成
• 2.3.2.1 （S）-N-（叔-丁氧基羰基）-（S）-2-氮杂环丁基甲酸（4）的合成
• 2.3.2.2 （S）-N-（叔-丁氧基羰基）2-氮杂环丁基甲醇（5）的合成
• 2.3.3 （S）-5-溴-3-[1-（叔丁醇基羰基）-2-氮杂环丁基]甲氧基]吡啶（7）的合成
• 2.3.3.1 方法一
• 2.3.3.2 方法二
• （S）-N-（叔-丁氧基羰基）-（S）-2-氮杂环丁基甲基甲磺酸盐（6）的合成
• （S）-5-溴-3-[[1-（叔丁醇基羰基）-2-氮杂环丁基]甲氧基]吡啶（7）的合成
• 2.3.4 （S）-5-（三丁基锡）-3-[[1-（叔丁醇基羰基）-2-氮杂环丁基]甲氧基]吡啶（8）的合成
• 125I]I-A-85380的制备与分析'>2.3.5 5-[¹²⁵I]I-A-85380的制备与分析
• 125I]I-A-85380的体外稳定性'>2.3.6 5-[¹²⁵I]I-A-85380的体外稳定性
• 3 结果和讨论
• 3.1 3-羟基5-溴吡啶（2）
• 3.1.1 （2）的结构分析
• 3.1.2 （2）的合成条件
• 3.2 （S）-N-（叔-丁氧基羰基）-2-氮杂环丁基甲醇（5）
• 3.2.1 （4）和（5）的结构分析
• 3.2.2 （4）和（5）的合成条件
• 3.3 （S）-N-（叔-丁氧基羰基）-2-氮杂环丁基甲基甲磺酸盐（6）
• 3.3.1 （6）的结构分析
• 3.3.2 （6）的合成条件
• 3.4 （S）-5-溴-3-[[1-（叔丁醇基羰基）-2-氮杂环丁基]甲氧基]吡啶（7）
• 3.4.1 （7）的结构分析
• 3.4.2 （7）的合成条件及方法
• 3.5 （S）-5-（三丁基锡）-3-[[1-（叔丁醇基羰基）-2-氮杂环丁基]甲氧基]吡啶（8）
• 3.5.1 （8）的结构分析
• 3.5.2 （8）的合成条件
• 3.6 实验路线的探索
• 125I]I-A-85380的标记实验探索'>3.7 5-[¹²⁵I]I-A-85380的标记实验探索
• 125I]I-A-85380的标记条件'>3.7.1 5-[¹²⁵I]I-A-85380的标记条件
• 125I]I-A-85380的放射性检测'>3.7.2 5-[¹²⁵I]I-A-85380的放射性检测
• 125I]I-A-85380的体外稳定性'>3.7.3 5-[¹²⁵I]I-A-85380的体外稳定性
• 4 主要结论及后续研究
• 4.1 主要结论
• 4.2 后续研究方向
• 参考文献
• 作者在读者期间科研成果简介
• 声明
• 致谢
• 附录