论文摘要
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,严重威胁着女性健康。世界每年约有一百万妇女患有乳腺癌。世界上我国虽属女性乳腺癌的低发国,但近年来乳腺癌的发病率明显增高,居女性恶性肿瘤中的第二位。乳腺癌发病原因复杂,既有遗传因素的影响,又受环境、生活习惯的影响,其中遗传因素在乳腺癌的发生发展过程中起主要作用。不同类型的乳腺癌发病机制和治疗方法也不尽相同。目前,已经证实的乳腺癌易感基因主要包括不BRCA1、BRCA2、P53、CHEK2、ATM、NBSI、BRIPI和PALB2等,其中BRCA1和BRCA2是两个最重要的乳腺癌易感基因,约有40%的家族性乳腺癌与BRCA1和BRCA2的突变有关。BRCA1和BRCA2蛋白参与许多细胞生理过程,包括DNA修复和细胞周期检验点控制。BRCA1和BRCA2与其他蛋白质结合形成一种叫BRCC的复合物,它调节DNA的修复。研究发现BRCC复合物中有两种新的蛋白质,其中一种脱泛素金属蛋白酶BRCC36与散发性乳腺癌相关。基因敲除brcc36,并不影响乳腺癌细胞的生长,但是当将细胞暴露在离子辐射（IR）条件下时,将会导致凋亡的乳腺癌细胞数量增加。brcc36的敲除,阻断了由离子辐射（IR）诱导的BRCA1的磷酸化,从而阻断了DNA的修复。磷酸化的BRCA1蛋白结合其他亚基组成BRCC复合物,才具有DNA修复功能。研究者发现BRCC蛋白复合物作为一种调节酶产生作用。BRCC其中的一个靶蛋白是P53蛋白,当其发生突变不受调控时就成为癌症潜在性的启动因子。BRCC通过将一组泛素连接到P53上,这种泛素标签作为信使启动细胞的消化机制从而破坏靶蛋白。BRCC在调控自身泛素化和脱泛素化P53的机制尚不清楚。因此,本文中我们通过原核融合表达技术,表达纯化了BRCC36、BRCA1502-1054、野生型全长P53,得到了可溶性的蛋白。通过圆二色谱（CD）研究了Zn2+对BRCC36二级结构的影响；利用等温滴定微量热法（ITC）研究了金属Zn2+与BRCC36的结合,Zn2+与P53的结合,BRCC36与P53的相互会作用,并且检测了BRCC36脱泛素的活性。结果显示Zn2+对于维持BRCC36二级结构至关重要,Zn2+与BRCC36、P53都是以1：1结合,P53与BRCC36之间没有热效应,说明BRCC36不能能直接将泛素化的P53脱泛素化,需要其它亚基的参与识别P53,这种机制有待深入研究。
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标签：乳腺癌论文; 乳腺癌易感蛋白复合物亚基论文; 乳腺癌易感蛋白论文;