pH依赖型苏冰缓释微丸的制备及药动学研究

论文题目: pH依赖型苏冰缓释微丸的制备及药动学研究

论文类型: 硕士论文

论文专业: 药物制剂

作者: 田晓琳

导师: 唐星

关键词: 苏合香,环糊精包合物,剂出滚圆,微丸,血清药理学

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 为有效预防心绞痛常在凌晨发作，本论文以苏冰滴丸的方剂组成为方剂来源制备了pH依赖型苏冰缓释微丸。苏合香是半流动性粘稠液体，既具有挥发性又不便于使用，冰片易升华。采用室温下共沉淀法制备苏合香和冰片的β-环糊精（β-CD）包合物，药物和辅料的用量分别是苏合香：β-CD=1：12；冰片：β-CD=1：8。DSC热分析法确认了包合物的形成。用国产MCC为成丸辅料，10％乙醇为润湿剂，挤出滚圆法制备了含药素丸。经处方因素和工艺因素考察，确定了优化的制备工艺，制得的微丸圆整度好，硬度适宜且重现性良好。20～24目微丸平均收率达86％。采用底喷式流化床对素丸进行缓释薄膜包衣。一种采用RT?胃溶型包衣剂包衣，使包衣膜在胃中溶解释药；一种采用Eudragit?L30D-55包衣，包衣膜在pH≥5.5时溶解，以期在十二指肠部位释药；一种采用Eudragit?L100与Eudragit? S100的1：4混合物作为包衣材料，包衣膜在pH＞6.8时溶解，以期在小肠中下部释药。以模拟胃肠道pH值连续变化的释放介质测定累积释放度，确定了上述三种微丸的最佳包衣增重分别为：5％、20％和15％。将三种包衣微丸按2种比例装填胶囊，组成受试制剂T1（RT丸：Eudragit L30D-55丸：Eudragit L／S100丸=1：2：0）和T2（RT丸：Eudragit L30D-55丸：Eudragit L／S100丸=1：1：1）。组成的释药系统在模拟胃肠道pH值连续变化的体外环境中的释药行为均呈现出pH依赖型脉冲释药特征。 HPLC法测定了6只健康家犬单剂量和多剂量口服上述两种缓释胶囊后桂皮酸的血药浓度。3P87软件进行隔室拟和的结果表明：单剂量口服后指标性成分桂皮酸的体内过程符合单隔室1级吸收速率模型。两种缓释微丸胶囊的Cmax、Tmax分别为T1：75.13ng／mL、1.89 h；T2：66.78 ng／mL、1.59h。与由未包衣的的素丸装填的普通胶囊剂相比(Cmax、Tmax分别为：245.86 ng/mL、0.34h)，Cmax明显降低，达峰时间Tmax延迟。非隔室模型统计矩法的计算结果也表明缓释效果好，其体内平均滞留时间明显延长，即普

论文目录:

摘要

Abstract

仪器,材料和实验动物

引言

第一章指标性成分分析方法的建立

1.1 桂皮酸

1.1.1 桂皮酸紫外最大吸收波长的测定

1.1.2 苏合香,苏合香包合物及苏冰微丸中桂皮酸含量分析方法的建立和确证

1.1.2.1 桂皮酸标准曲线的制备

1.1.2.2 精密度实验

1.1.2.3 苏合香包合物中桂皮酸加样回收率试验

1.1.2.4 苏冰微丸中桂皮酸加样回收率试验

1.1.3 桂皮酸体外释放度的测定

1.1.3.1 释放度测定方法

1.1.3.2 释放介质中桂皮酸标准曲线的测定

1.1.3.3 加样回收率测定

1.1.4 桂皮酸体内分析方法的建立

1.1.4.1 血浆样品的预处理

1.1.4.2 血浆中桂皮酸标准曲线的制备

1.1.4.3 最低检测浓度

1.1.4.4 提取回收率、方法回收率和精密度

1.1.4.5 方法专属性考察

1.2 冰片含量分析方法的建立和确证

1.2.1 标准曲线的制备

1.2.2 精密度实验

1.2.3 最低检测限的确定

1.2.4 冰片包合物加样回收率试验

第二章 β-环糊精包合物的制备

2.1 苏合香包合物的制备

2.1.1 苏合香中桂皮酸含量的HPLC法测定

2.1.1.1 游离桂皮酸的测定

2.1.1.2 总桂皮酸的测定

2.1.2 苏合香包合物的制备方法

2.1.3 有关评价指标的计算方法如下

2.1.4 苏合香包合物中桂皮酸的含量测定

2.1.5 工艺因素考察

2.1.6 包合物性质考察

2.1.6.1 外观分析

2.1.6.2 薄层层析

2.1.6.3 包合物的DSC热分析

2.2 冰片包合物的制备

2.2.1 冰片的含量测定

2.2.2 冰片包合物的制备方法

2.2.3 有关评价指标的计算方法如下

2.2.4 冰片包合物中冰片的含量测定

2.2.5 工艺因素考察

2.2.6 包合物的DSC热分析

讨论

第三章挤出滚圆法制备苏冰微丸

3.1 微丸的表观性质评价

3.1.1 圆整度

3.1.2 堆密度

3.1.3 脆碎度

3.1.4 收率

3.2 苏冰微丸中桂皮酸的含量测定

3.3 素丸的制备

3.3.1 软材的制备

3.3.2 挤出物的投料量

3.3.3 辅料因素的影响

3.3.3.1 润湿剂种类及用量的选择

3.3.3.2 辅料种类的影响

3.3.4 工艺因素的考察

3.3.4.1 挤出速度的考察

3.3.4.2 滚圆速度的考察

3.3.4.3 滚圆时间的考察

3.3.5 最优工艺条件的确定

3.4 包衣微丸的制备

3.4.1 包衣增重的确定

3.4.2 工艺因素的影响

3.4.2.1 鼓风频率的调节

3.4.2.2 包衣温度的选择

3.4.2.3 雾化压力的调节

3.4.2.4 恒流泵流速的选择

3.4.2.5 老化处理

3.4.3 辅料因素的影响

3.4.3.1 增塑剂

3.4.3.2 抗粘剂

3.4.3.3 抗静电剂

3.4.4 RT~(?)包衣微丸的制备和性质考察

3.4.4.1 包衣增重对释放度的影响

3.4.5 Eudragit~(?) L30D-55包衣微丸的制备和性质考察

3.4.5.1 包衣液的制备和使用

3.4.5.2 包衣增重和老化时间对释放度的影响

3.4.6 Eudragit~(?) L／S100包衣微丸的制备和性质考察

3.4.6.1 包衣液的制备和使用

3.4.6.2 包衣增重和老化时间对释放度的影响

讨论

第四章 pH依赖型苏冰缓释微丸胶囊的制备和体外释放度考察

4.1 pH依赖型苏冰缓释微丸胶囊的制备

4.2 释放度测定结果

讨论

第五章 pH依赖型苏冰缓释微丸胶囊的药动学研究

5.1 血药浓度法药物动力学研究

5.1.1 受试制剂与参比制剂

5.1.2 服药方法及血样采集

5.1.2.1 单剂量口服给药方案

5.1.2.2 多剂量口服给药方案

5.1.3 单剂量口服给药血药浓度的测定和数据处理

5.1.3.1 血药浓度的测定

5.1.3.2 隔室模型拟合结果

5.1.3.3 非隔室模型拟合结果

5.1.3.4 相对生物利用度

5.1.4 多剂量口服给药血药浓度的测定和数据处理

5.1.4.1 血药浓度的测定

5.1.4.2 数据处理和药动学参数的计算

5.2 生物效应法药物动力学研究

5.2.1 测定对正常大鼠离体心脏冠脉流量影响的实验方法

5.2.1.1 K-H灌流液的配制

5.2.1.2 实验方法

5.2.2 剂量-效应曲线的确立

5.2.3 时间-效应曲线的确立

讨论

参考文献

硕士在读期间发表的论文目录

致谢

发布时间: 2006-11-27

参考文献

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