论文摘要
细胞内钙超载是心肌缺血再灌注损伤的主要病理机制之一,而作为构成缺血再灌注损伤分子通路共同分子基础的核内转录因子——Egr-1,其与细胞内钙离子(Ca2+)之间存在非常紧密的联系,Ca2+可通过不同的信号转导途径直接或间接影响Egr-1的表达。众所周知,钙拮抗剂防治心肌缺血再灌注损伤的主要机制是阻断心肌细胞膜钙通道,降低细胞内钙离子浓度,拮抗钙超载。而我们前期的工作也证实了F2和钙拮抗剂维拉帕米均能通过阻断心肌细胞膜钙通道,降低心肌细胞内钙离子浓度,并能抑制心肌缺血再灌注Egr-1的异常表达。因此我们提出假设:具有钙拮抗作用的化合物均有抑制Egr-1高表达的效应。为了验证这一假设,进一步探讨钙拮抗剂的共性作用,本实验通过建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,运用三种传统的钙拮抗剂,观察其对Egr-1mRNA及Egr-1蛋白表达的影响,进一步探讨其分子生物学机制。同时通过测定心肌超氧化物岐化酶、丙二醛、髓过氧化物酶的变化观察钙拮抗剂对氧自由基、脂质过氧化及中性粒细胞浸润的影响;通过测定血清肌酸激酶及乳酸脱氢酶的活性观察钙拮抗剂对心脏损伤的保护情况。方法1.心肌缺血再灌注模型的建立:手术结扎大鼠冠状动脉左前降支造成心肌缺血60min后解除结扎再灌注180min。2.实验分组:大鼠随机分成六组:假手术(Sham)组即对照(control)组、缺血再灌注(I/R)组、溶剂(DMSO)组、维拉帕米(Ver)组、地尔硫卓(Dil)组和硝苯地平(Nif)组。除Sham组外,其余各组均做缺血再灌注(I/R)模型。维拉帕米(Ver)、地尔硫卓(Dil)和硝苯地平(Nif)的剂量分别为0.5mg/kg、0.75mg/kg、0.2mg/kg,实验结束后,取结扎线以下左心室缺血心肌组织进行测定。3.用Western blot法测定心肌组织中Egr-1蛋白水平。4. RT-PCR法测定心肌组织Egr-1 mRNA的水平。5.比色法测定大鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)的活性和大鼠心肌组织髓过氧化物酶(MPO)的活性;硫代巴比妥酸法测定心肌组织丙二醛(MDA)的含量;黄嘌呤氧化酶法测定心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)的活性。结果1. Ver、Dil、Nif对缺血再灌注心肌组织Egr-1 mRNA表达水平的影响RT-PCR结果显示:与Control组比,I/R组、DMSO组缺血再灌注心肌组织Egr-1mRNA的表达水平明显增高(P <0.05);与I/R组及DMSO组比,Ver、Dil、Nif组Egr-1mRNA表达水平明显下调(P <0.05);I/R组与DMSO组比无统计学意义(P >0.05)。2. Ver、Dil、Nif对缺血再灌注心肌组织Egr-1蛋白表达水平的影响Western-blot结果显示:与Control组比,I/R组、DMSO组缺血再灌注心肌组织Egr-1蛋白表达明显增强(P <0.05);与I/R组及DMSO组比,Ver、Dil、Nif组Egr-1蛋白表达明显减弱(P <0.05);I/R组与DMSO组比无统计学意义(P >0.05)。3. Ver、Dil、Nif对缺血再灌注心肌组织MPO、SOD活性和MDA含量的影响与Control组比,I/R组、DMSO组MPO活性明显升高(P <0.05)、MDA含量明显升高(P <0.05)、SOD活性明显降低(P <0.05);与I/R组及DMSO组比,Ver、Dil、Nif能有效降低缺血再灌注心肌组织中MPO的活性(P <0.05)和MDA的含量(P <0.05),保护SOD的活性(P <0.05);I/R组与DMSO组比无统计学意义(P >0.05)。4. Ver、Dil、Nif对血清中LDH、CK活性的影响与Control组比,I/R组、DMSO组血清中LDH、CK的活性显著升高(P <0.05);与I/R组及DMSO组比,Ver、Dil、Nif组LDH、CK的活性明显降低(P <0.05);I/R组与DMSO组比无统计学意义(P >0.05)。结论维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平均可抑制Egr-1 mRNA和Egr-1蛋白的表达,减轻I/R心肌细胞损伤。对Egr-1表达的抑制效应可能是钙拮抗剂保护I/R心肌组织的另一共性作用。
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