DDB类似物的合成

论文摘要

在传统中药中,五味子是种常用的滋补、收敛药。它的主要成分-木脂素具有抗肝毒（肝脏受损）、抗痉挛、抗肿瘤、抗HIV、抗真菌等活性。大部分木脂素都有联苯环辛烯型的结构特征。4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2,2’-二甲氧羰基联苯（α-DDB）和双环醇具有明显的抗肝毒活性,能显著降低血清转氨酶水平。联苯结构是这些具有药理活性天然产物中最重要的结构特征。为了寻找新的抗肝炎药物,本论文以没食子酸为原料,合成具有联苯结构的DDB类似物。本论文通过3条路线来研究联苯衍生物的合成:（1）通过分子内偶合反应;（2）通过分子间Ullmann偶合反应;（3）通过Suzuki不对称偶合反应。在第一条路线中,无论是用铜粉催化还是用钯催化的方法,都没有得到联苯衍生物。在第二条路线中,采用了新的合成路线,制备了7个新的β-DDB衍生物。这条路线克服了现有文献中的β-DDB合成路线不能制备β-DDB衍生物的缺点,为今后充分完整地了解β-DDB衍生物的6,6’位构效关系奠定坚实的基础。第三条路线中,采用Suzuki偶合反应,制备联苯化合物。反应的最佳条件是n（醋酸钯）/n（溴化物）=3%, n（对甲氧基苯硼酸）/n（溴化物）=2:1,碳酸钾作为碱,丙酮-水[V（丙酮）:V（水）=1:1]作为溶剂,在70℃反应5h。本文中,合成了10个具有联苯结构的联苯双酯类似物,其中7个是β-DDB衍生物,3个是Suzuki不对称偶合产物。所有化合物均通过1HNMR确认结构。

论文目录

• 第一章 前言
• 1.1 肝炎与SGPT的关系
• 1.1.1 肝炎以及引起肝炎的原因
• 1.1.2 谷氨酸丙酮酸转氨酶（SGPT）与肝炎的关系
• 1.1.3 治疗肝炎的药物
• 1.2 具有联苯结构的化合物以及它们的生理活性
• 1.2.1 五味子中的五味子成分-木脂素
• 1.2.1.1 五味子木脂素对肝脏的作用
• 1.2.2 联苯双酯α-DDB
• 1.2.3 双环醇片（Bicyclol）
• 1.3 研究联苯结构化合物制备的必要性
• 第二章 联苯类化合物的合成方法
• 2.1 铜催化的反应方法
• 2.1.1 α-DDB的合成
• 2.1.2 β-DDB的合成
• 2.1.3 γ-DDB的合成
• 2.2 钯催化的方法
• 2.2.1 钯催化分子内合成方法合成联芳香内酯
• 2.2.2 钯催化剂催化的分子间合成联苯化合物的方法（Suzuki 偶合反应）
• 2.2.2.1 硼酸的制备
• 2.2.2.2 不对称偶合
• 2.2.2.3 苯硼酸自身偶合
• 第三章 实验路线设计
• 3.1 γ-DDB的合成路线设计
• 3.1.1 Cu催化分子内Ullmann反应制备
• 3.1.2 钯催化剂催化分子内偶合反应制备
• 3.2 DDB类似物的合成路线设计
• 3.2.1 Cu催化分子间对称偶合反应制备β-DDB衍生物
• 3.2.2 采用Suzuki偶合反应制备DDB类似物
• 第四章 实验部分
• 4.1 原料及仪器
• 4.1.1 原料的规格和来源
• 4.1.2 实验和分析仪器
• 4.2 实验操作
• 4.2.1 γ-DDB衍生物的合成研究
• 4.2.1.1 3,4-次甲二氧基-5-羟基苯甲酸甲酯（15）的合成
• 4.2.1.2 3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（8）的合成
• 4.2.1.3 2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（9）的合成
• 4.2.1.4 2,6-二溴-3,4-次甲二氧基-5-羟基苯甲酸甲酯（16）的合成
• 4.2.1.5 6-溴-3,4-次甲二氧基-5-羟基苯甲酸甲酯（34）的合成
• 4.2.1.6 6-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（13）的合成
• 4.2.1.7 4-溴-7-甲氧基-苯并[1.3]二氧戊环-5-羧酸（5'-溴-6'-甲氧羰基-苯并[1',3']二氧戊环-4'-）酯（35）的合成
• 4.2.1.8 4-溴-7-甲氧基-苯并[1.3] 二氧戊环-5-羧酸（6'-甲氧羰基-苯并[1',3']二氧戊环-4'-）酯（36）的合成
• 4.2.2 β-DDB的合成研究
• 4.2.2.1 6-溴-3,4-次甲二氧基-5-苄氧基苯甲酸甲酯（37）的合成
• 4.2.2.2 6,6'-二苄氧基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（38）的合成
• 4.2.2.3 6,6'-二羟基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（39）的合成
• 4.2.2.4 6,6'-二乙氧基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（40a）的合成
• 4.2.2.5 6,6'-二乙酯基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（40b）的合成
• 4.2.2.6 6,6'-二苯甲酯基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（40c）的合成
• 4.2.2.7 6,6'-二苯磺酰酯基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（40d）的合成
• 4.2.2.8 6,6'-二丁氧基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（40e）的合成
• 4.2.3 Suzuki偶合反应制备DDB类似物
• 4.2.3.1 对甲氧基苯硼酸（41）的合成
• 4.2.3.2 4,4'-二甲氧基-2,3-次甲二氧基-6-甲氧羰基联苯（42）的合成
• 4.2.3.3 2,4'-二甲氧基-3,4-次甲二氧基-6-甲氧羰基联苯（43）的合成
• 4.2.3.4 4'-甲氧基-2-苄氧基-3,4-次甲二氧基-6-甲氧羰基联苯（44）的合成
• 第五章 结果与讨论
• 5.1 γ-DDB及其衍生物的合成研究
• 5.1.1 γ-DDB及其衍生物合成路线设计思路
• 5.1.2 化合物35 和36 的制备
• 5.1.3 合成中的问题
• 5.1.4 问题的原因及解决问题的方法
• 5.2 β-DDB合成的研究
• 5.2.1 β-DDB衍生物的合成路线设计思路
• 5.2.2 本路线对β-DDB衍生物6,6’位的构效关系研究的意义
• 5.3 Suzuki偶合反应的研究
• 5.3.1 Pd催化不对称偶合反应机理
• 5.3.1.1 交叉偶合
• 5.3.1.2 硼化物自身偶合
• 5.3.2 反应条件的选择与优化
• 5.3.2.1 反应体系对Suzuki反应的影响
• 5.3.2.2 对甲氧基苯硼酸的量对产率的影响
• 5.3.2.3 空间效应对反应的影响
• 第六章 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 致谢