绿色高效超声辅助Huisgen-Click反应及其在香豆素和双膦酸新型衍生物合成中的应用

论文摘要

唑类是临床上应用最广泛的抗菌药物。1,2,3-三氮唑由于其不容易被生物降解和容易形成氢键增加了其与生物大分子的结合能力,被作为一个极具吸引力的连接单元广泛应用。结构中含有1,2,3-三氮唑的化合物具有广泛的生理活性,如抗HIV、抗菌、治疗神经性精神错乱、选择性β3肾上腺素受体激动剂等。近年来,1,2,3-三氮唑作为一种重要的药效团,已经被用于多肽、DNA、RNA和糖类等化合物结构修饰中,并表现出良好的效果。由Sharpless和Melda课题组发现的亚铜催化有机叠氮和炔的1,3-偶极环加成反应,又称为Huisen-click反应,是引入1,2,3-三氮唑的有效方法。然而目前的催化体系中大部分需要加入还原剂、碱或者配体,而且大部分反应都在是有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中进行的,以上均不符合绿色化学的理念。在环境问题日益突出的今天,寻找一种绿色的合成方法非常有意义。超声波作为物理方法可以加速有机反应,因此考虑将超声波引入到反应中,建立一种超声波辅助下,水做溶剂,CuCl为催化剂,快速、绿色合成1,4-二取代三氮唑的方法,并将此方法应用到香豆素衍生物及双膦酸衍生物的合成。本论文首先对近年来Huisgen-Click反应的催化剂研究进展进行了综述。在第二章中,以苯基炔丙基醚和7-（3叠氮基丙氧基）香豆素的反应为模型,直接使用廉价易得的一价铜盐为催化剂,水为溶剂,考查了超声辅助下,各种亚铜盐催化剂对反应的速度和产率的影响,并对反应条件进行了优化。结果表明：（1）超声波对反应有加速作用,产率也有相应的提高；（2）在所测试的催化剂中,CuCl的效果最好；（3）对反应的适用性进行了考察,研究发现该催化体系表现了优良的催化性能。不仅适用于液液体系,也适用于固液体系。在优化的实验条件下,合成了19个1,2,3-三氮唑类化合物,其中3个为新化合物,其结构经过IR, ESI MS, NMR的确认。在第三章和第四章中,将第二章优化的方法应用到7-羟基香豆素和4-羟基香豆素衍生物的合成中,合成了20个含1,2,3-三氮唑基团的香豆素衍生物,均为新化合物。其结构经过IR, ESI MS, NMR的确认。通过2D NMR图谱对化合物的1,4-取代结构进行了确认。第五章中,合成了3个侧链含1,2,3-三氮唑的双膦酸衍物。其中重要的中间体通过第二章建立的方法获得,即利用CuCl为催化剂,水做溶剂的催化体系。并以其中一个化合物为例,对其波谱学进行解析。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第一章 绪论
• 1.1 Huisgen-click反应简介及催化体系研究进展
• 1.1.1 "Huisgen-click"的简介
• 1.1.2 Huisgen-Click反应铜催化剂的分类
• 1.1.2.1 金属铜作催化剂
• 1.1.2.2 二价铜盐+还原剂体系作催化剂
• 1.1.2.3 亚铜盐作催化剂
• 1.1.2.4 二价铜作催化剂
• 1.1.3 Huisgen-Click反应的催化机理
• 1.2 水做溶剂的Huisgen-Click反应综述
• 1.3 三唑类分子的药理活性
• 1.4 论文的设计思路和研究内容
• 第二章 绿色高效超声辅助Huisgen-click反应研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 模型反应底物的合成
• 2.2.2.1 苯基炔丙基醚的合成
• 2.2.2.2 7-（3-叠氮基丙氧基）香豆素的合成
• 2.2.3 催化体系筛选
• 2.2.3.1 溶剂及超声筛选
• 2.2.3.2 催化剂筛选
• 2.2.3.3 超声功率对模型反应影响
• 2.2.3.4 催化剂用量的考察
• 2.2.3.5 超声波加速机理探讨
• 2.2.4 方法适用性研究
• 2.2.4.1 炔类衍生物合成
• 2.2.4.2 炔类衍生物表征
• 2.2.4.3 叠氮乙酸乙酯、苄基叠氮及叠氮苯的合成
• 2.2.4.4 三氮唑衍生物合成
• 2.2.4.5 三氮唑衍生物表征
• 2.3 本章小结
• 第三章 Huisgen-click在7-羟基香豆素衍生物合成中的应用
• 3.1 引言
• 3.2 含有1,2,3-三氮唑7-羟基香豆素衍生物的合成
• 3.3 含三氮唑结构的香豆素衍生物的表征
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 新型香豆素三唑类衍生物的波谱学特征
• 3.4.1.1 香豆素三唑类衍生物的IR图谱特征
• 3.4.1.2 香豆素三唑类衍生物的NMR图谱特征
• 3.4.2 目标化合物1,4取代构型的确定
• 3.5 本章小结
• 第四章 Huisgen-click在4-羟基香豆素衍生物合成中的应用
• 4.1 引言
• 4.2 含有1,2,3-三氮唑4-羟基衍生物的合成
• 4.3 含三氮唑结构的4羟基香豆素衍生物的表征
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 香豆素三氮唑衍生物波谱解析
• 4.5 本章小结
• 第五章 Huisgen-click在双膦酸衍生物合成中的应用
• 5.1 引言
• 5.2 含有1,2,3-三氮唑双膦酸衍生物的合成
• 5.2.1 双膦酸5-1-6的合成
• 5.2.2 双膦酸5-2-6的合成
• 5.2.3 双膦酸5-3-6的合成
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 合成讨论
• 5.3.2 双膦酸化合物波谱学分析
• 5.4 小结
• 第六章 结论
• 参考文献
• 部分化合物附图
• 在校期间发表论文
• 致谢