乙酰胆碱受体的同源模建与分子动力学模拟研究

论文摘要

nAChR在神经系统中起着调节化学信号快速传导的作用,因此被作为重要的药物作用靶点。本文采用同源模建和分子动力学模拟的方法对人的α7-nAChR和老鼠肌肉型nAChR进行了研究。对人的α7-nAChR模型的研究结果表明:采用2QC1作为模板构建的α7-nAChR模型适用于激动剂的筛选但却不适用于神经毒素的筛选;并且采用2QC1及具有关闭状态C-loop的AChBP为多模板所建得的α7-nAChR模型比用单模板2QC1所建得的模型对激动剂筛选的效率要高。另外,采用具有开启状态C-loop的AChBP作为模板进行同源模建所获得的α7-nAChR模型适合于神经毒素的筛选但不适合于激动剂的筛选。总之,研究的结果进一步强调了基于nAChR同源模型进行激动剂或神经毒素的筛选时一定要考虑模板的状态。通过分子动力学的方法对老鼠肌肉型nAChR的结构及配体门控机制进行了研究:证明了2QC1这一高精度的亚单位不会因为五聚体中相邻亚单位的存在而发生较大的构象变化;阐明了亲水腔内水分子的作用,认为它扮演了节点的角色,连接了局部的氨基酸残基,从而形成了局部网络,并预测了局部网络的形成跟配体所激发的构象变化在受体中的传递有关;解释了模型中两个α1亚单位的Tyr127残基的侧链为何采取两种不同形式的构象;阐明了nAChR在竞争性拮抗剂蛇毒作用下的配体门控机制:在蛇毒的作用下,nAChR的C-loop将会进一步地开启,导致胞外部分的顺时针移动和TM2部分的逆时针移动,进而引起相应的胞外部分孔道的收缩与跨膜部分孔道的收缩。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor, AChR）简介
• 1.2 nAChR 的分布与分类
• 1.2.1 nAChR 在中枢神经系统中的分布
• 1.2.2 nAChR 的分类
• 1.3 nAChR 的结构与功能
• 1.3.1 nAChR 离子通道域（ICD）的结构
• 1.3.2 nAChR 配体结合域（LBD）的结构
• 1.3.3 nAChR 的功能
• 1.4 与乙酰胆碱受体相互作用的配体
• 1.4.1 nAChR 的激动剂
• 1.4.2 nAChR 的竞争性拮抗剂
• 1.5 本文所涉及到的模拟方法简介
• 1.5.1 同源模建
• 1.5.2 分子动力学
• 1.5.3 分子对接方法
• 1.6 nAChR 的研究现状
• 1.7 本课题研究内容及选题意义
• 第二章 人的神经型α7-nAChR 的同源模建
• 2.1 实验材料
• 2.2 计算平台
• 2.2.1 硬件平台
• 2.2.2 软件平台
• 2.3 实验过程
• 2.3.1 模板的搜索及选择
• 2.3.2 序列比对
• 2.3.3 模型的搭建及优化
• 2.3.4 模型的评价
• 2.4 实验结果与讨论
• 2.4.1 序列比对的结果
• 2.4.2 模型搭建的结果
• 2.4.3 模型的评价结果
• 2.5 本章小结
• 第三章 老鼠肌肉型nAChR 同源模建及分子动力学研究
• 3.1 实验材料
• 3.2 计算平台
• 3.3 实验过程
• 3.3.1 老鼠肌肉型nAChR 的同源模建
• 3.3.2 老鼠肌肉型 nAChR 模型的分子动力学模拟
• 3.4 实验结果及讨论
• 3.4.1 同源模建
• 3.4.2 分子动力学模拟
• 3.5 本章小结
• 第四章 结论
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 附录
• 致谢