杭州民生药业有限公司311100
摘要：目的：通过对盐酸消旋山莨菪碱注射液的工艺进行改进和优化，提高盐酸消旋山莨菪碱注射液的稳定性，使其有关物质在效期内增长缓慢或保持稳定。方法：从主药的理化性质入手，通过对配制流程和中间体控制标准的研究试验，调节不同梯度的pH，考察药液的稳定性。结果：中间体的pH越低越稳定，控制在3-3.5之间，药液的托品酸杂质最小，且增长最缓慢，最利于药液的稳定性。结论：配制时控制中间体pH值在3-3.5之间，可以最大限度地保证产品的稳定性。
关键词：盐酸消旋山莨菪碱；pH控制；有关物质
盐酸消旋山莨菪碱（654-2）注射液具有外周抗M胆碱受体作用，能解除乙酰胆碱所致平滑肌痉挛及微血管痉挛，改善微循环，提高肝脏血流量，减少淤血，疏通小胆管及毛细胆管，适用于淤胆型肝炎及肝细胞损害所引起的高黄疸，临床应用广泛且疗效肯定。但该产品按目前中国药典2015年版二部的标准进行控制，在效期内会出现有关物质超标的现象，其中最大单杂为主要超标杂质。我司针对该现象组织研究人员对盐酸消旋山莨菪碱注射液的工艺过程进行研究和优化，从而达到对盐酸消旋山莨菪碱注射液有关物质的有效控制和改善，进而保证产品在效期内的质量可靠。
盐酸消旋山茛菪碱注射液主要有三个杂质：1.阿托酸6β-羟基-3α-托品酯，主要是原料合成时乙酰基水解发生分子内脱乙酸带入；2.阿托品，是在氢氧化钠碱性条件下放置30分钟使其消旋，或在1150C－1200C下加热30分钟使转化而成；3.托品酸，注射液在贮藏过程中水解生成。然而就现有工艺条件下该三种杂质中主要是托品酸增长比较快，其他基本不会发生太大变化。故，我们主要针对如何减少托品酸的产生和保持其稳定性进行研究。
经工艺研究发现托品酸在偏酸性条件下可以减缓其生成。中国药典目前对其的杂质控制主要是针对最大单杂和总杂进行控制，标准中的最大单杂在原检的时候可能是1.阿托酸6β-羟基-3α-托品酯，但是该杂质稳定，在留样考察中不会有明显的增长。而3.托品酸在留样过程中有明显增大的趋势，同时引起制剂pH的下降。根据该现象，我们设计了试验对该制剂的pH和灭菌温度进行筛选：同时调节多个不同梯度的pH，多种灭菌方式比较他们杂质的稳定性。
1、pH筛选试验
中国药典2015年版盐酸消旋山莨菪碱注射液中pH值检查项规定为4.0-6.0，所以我们在pH值3.0-6.5范围内考察不同pH值对制剂稳定性的影响。
配制过程中，对盐酸消旋山莨菪碱进行pH值从碱至酸调节时，发现pH6.0左右为等当点，此时的调节会有下降突跃。而有效成分盐酸消旋山莨菪碱及其有关物质对药液pH值敏感，因此我们将上述pH值考察范围分成3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.2以及加盐酸pH值降至4.0左右后加氢氧化钠调回至6.0-6.5，共8项，从而考察药液pH值的变化规律及不同pH值对有关物质、有效成分含量的影响。配液时，我们发现放置一天后药液pH值较前一天呈现不同的变化，因此我们统一放置一天再进行灌封。结果见下表。
注：药液配制后放置24小时测pH值，结果pH值变化不大。灭菌前pH值5.0以上灭菌后下降至4.8左右。主峰前有关物质（托品酸）呈上升趋势。
2、灭菌条件的影响
本品的有效成分是盐酸消旋山莨菪碱，在碱性条件下对温度十分敏感，高温时会发生水解。因此，我们考察不同的灭菌条件：100℃×35min、116℃×30min、121℃×8min、121℃×12min对本品的影响。结果见下表。
2.1、灭菌工艺条件的对比研究
结论：
1、不同的灭菌条件对其稳定性影响不大：
2、pH值越低，托品酸越小，药液越稳定。
纵观上述实验研究表明，盐酸消旋山莨菪碱注射液的稳定性与药液配制过程中的pH有着直接的关联，中间体pH值控制的越低——越接近3，其托品酸杂质越小且越稳定。并且在该稳定体系下，灭菌温度对产品的影响不明显，那么该产品可以顺利耐受残存概率法的终端灭菌方式。同时提高了该产品的无菌保障和稳定性。
参考文献：
[1]盐酸消旋山莨菪碱注射液.中华人民共和国药典，2010年版，二部，868.
[2]消旋山莨菪碱.中华人民共和国药典，2010年版，二部，866.
[3]注射液pH对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的影响.科技交流，陈德俊梁翠荣张雷山东省食品药品检验所
作者简介：姜艳艳，1984年2月6日生，女，汉族，工程师（QA业务经理），研究方向：药物制剂（工艺改进）