白藜芦醇的修饰改造及其抗肿瘤活性的研究

论文摘要

白藜芦醇（resveratrol, Res）是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物,被认为是一种植物抗毒素,是在植物受到病原性进攻和环境恶化时产生的一种天然有机化合物,具有抗癌、抗菌、抗氧化、预防心脏病、抗雌激素和抗诱变等作用。而白藜芦醇类似物及衍生物具有与白藜芦醇相似的药理活性,其中有些化合物的选择性和活性要强于白藜芦醇,且稳定性也好于白藜芦醇。因此,白藜芦醇衍生物和类似物成为近几年的研究热点。本文以天然提取的白藜芦醇为原料,对其结构进行修饰改造,合成了15种化合物,用1H NMR, MS, IR和元素分析进行了结构表征。将合成的新化合物进行抗肿瘤生物活性实验,在此基础上进一步讨论了化合物的结构与抗肿瘤活性之间的关系。本论文主要的研究内容归纳如下几个方面：1.以白藜芦醇为母体,保留了白藜芦醇结构中的二苯乙烯结构骨架,设计合成了15种白藜芦醇的衍生物。白藜芦醇有3个酚羟基具有很强的供电子能力,是白藜芦醇具有强抗氧化能力的原因,于是对3个酚羟基选择了部分或全部修饰改造,将3个酚羟基全部改造合成了化合物DT-3, DT-6, DT-8, DT-12, DT-13和DT-15；部分改造合成了化合物DT-1, DT-2, DT-4, DT-5, DT-7, DT-9, DT-10,DT-11。通过1H NMR, MS, IR和元素分析确定了它们的结构。2.采用MTT法研究了白藜芦醇衍生物的抗肿瘤活性。结果表明：对于A549癌细胞株,DT-1的效果最好,它的IC50值是4.38umol/L,是白藜芦醇的IC50值66.2umol/L的15倍,且接近于阿霉素的IC50值2.36umol/L。对于LAC癌细胞株,Hela癌细胞株来说,最好的分别是DT-2和DT-10,它们的IC50值分别是5.55umol/L和1.41umol/L,其中化合物DT-2对LAC癌细胞株的IC50值是白藜芦醇IC50值24.9umol/L的4.5倍,白藜芦醇对Hela癌细胞株基本没有活性。实验也证明了,含有OH基团的化合物生物活性要强于没有OH基团的；白藜芦醇有三个羟基,进行不同位置的改造,生物活性表现出很大的差异；实验还发现,有苯磺酰基取代基的白藜芦醇衍生物对三种癌细胞的抑制性要更好些；而且白藜芦醇取代基含有苯环结构的化合物的抗肿瘤活性要强于饱和直链的。

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摘要

Abstract

第1章绪论

1.1 引言

1.2 白藜芦醇性质及特点

1.3 白藜芦醇类化合物药理作用

1.3.1 抗肿瘤作用

1.3.2 对心血管的保护作用

1.3.3 抗氧化、抗自由基作用

1.3.4 抗菌、抗炎作用

1.3.5 保护肝脏的作用

1.3.6 雌激素调节作用

1.3.7 延缓衰老、延长寿命、防止老年痴呆

+-K⁺-ATP酶的抑制作用'>1.3.8 对胃肠道H⁺-K⁺-ATP酶的抑制作用

1.3.9 白藜芦醇类化合物的其他药理作用

1.4 白藜芦醇类似物及其衍生物的化学合成方法研究进展

1.4.1 利用Perkin缩合反应合成白藜芦醇

1.4.2 用Witting和Witting-Hornor反应合成白藜芦醇

1.4.3 利用Heck反应合成白藜芦醇

1.4.4 利用金属Li方法合成白藜芦醇

1.4.5 钯催化一锅法合成白藜芦醇

第2章目标化合物的设计思想与合成路线

2.1 设计思想

2.2 合成策略及路线

第3章实验部分

3.1 实验仪器和实验药品

3.1.1 实验仪器

3.1.2 实验药品

3.2 实验操作、结果及数据

3.3 实验结果与讨论

3.3.1 白藜芦醇衍生物合成的两种主要路线及机理

3.3.2 白藜芦醇衍生物合成中顺反结构式的的检测

3.3.3 苯磺酰基白藜芦醇衍生物的合成DT-1～DT-3

3.3.4 白藜芦醇衍生物DT-4-DT-6合成的反应机理讨论

3.3.5 化合物DT-8合成条件的优化

3.3.6 化合物DT-14合成机理及合成条件的优化

3.4 小结

第4章白藜芦醇衍生物抗肿瘤活性实验

4.1 引言

4.2 目前常用的抗肿瘤药物的体外筛选方法

4.2.1 MTT比色分析法

4.2.2 酸性磷酸酶法（APA）

4.2.3 SRB法

4.2.4 组织块培养-MTT终点染色-计算机图像分析

4.2.5 ATP生物发光法

4.3 本论文的研究内容

4.4 实验部分

4.4.1 实验材料

4.4.2 试剂

4.4.3 仪器

4.4.4 实验方法

4.5 结果与讨论

4.5.1 白藜芦醇衍生物及阿霉素抗肿瘤活性测试结

4.5.2 OH基团对抗肿瘤活性的影响

4.5.3 苯磺酰取代基对抗肿瘤活性的影响

4.5.4 苯环取代基对抗肿瘤活性的影响

4.5.5 氯取代基对抗肿瘤活性的影响

4.6 小结

第5章结论

致谢

参考文献

1H NMR,MS和IR谱图'>附图1 化合物DT-1的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图2 化合物DT-2的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图3 化合物DT-3的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图4 化合物DT-4的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图5 化合物DT-5的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图6 化合物DT-6的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图7 化合物DT-7的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图8 化合物DT-8的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图9 化合物DT-9的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图10 化合物DT-10的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图11 化合物DT-11的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图12 化合物DT-12的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图13 化合物DT-13的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图14 化合物DT-14的¹H NMR,MS和IR谱图

1H NMR,MS和IR谱图'>附图15 化合物DT-15的¹H NMR,MS和IR谱图

攻读学位期间的研究成果

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