影响男性激素避孕有效性因素的探究

论文摘要

目前,世界上还没有一个临床上正式推广使用的男性避孕药。研制安全、有效、可逆及能广为接受的男性避孕药物已经是当务之急。睾酮酯作为男性激素避孕药物进行系统研究,迄今已有三十余年。在已经完成的多项男性激素避孕临床试验研究中,单独外源性高剂量睾酮或配伍使用孕激素类药物,取得了很好的避孕效果,是一个非常有前景的男性避孕药物。男性激素避孕的目的是诱发精子发生缺乏或严重少精子,从而作为避免妊娠的前提条件。然而,志愿者服药后产生的精子抑制程度不均匀的问题一直没有得到解决。尽管一些志愿者血清促性腺激素水平被抑制到很低的程度,但是他们的精子发生依旧没有被完全抑制。这种反应差异在不同种族及同一种族内都具有显著性,并且已经成为影响激素避孕药物临床效力及男性激素避孕方法广泛推广应用的关键问题。研究发现这些志愿者在激素水平、睾丸内睾酮代谢及垂体下丘脑反馈系统对睾酮的敏感性方面都存在差异。近年来,越来越多的证据显示,在分子水平,个体对药物治疗的反应性部分地由基因多态性决定。基因多态性可以导致细微的蛋白作用或药物代谢差异。通过研究遗传多态性与个体对药物敏感性或耐受性的相关性,可以阐明遗传因素对药物效用的影响,从而为医生有针对性的个体化用药和药物的开发提供指导和理论与实验依据。基于前期研究结果,本研究对影响男性激素避孕有效性的潜在因素——包括临床参数、激素值、雄激素受体(AR)及卵泡刺激素受体(FSHR)基因多态性逐一进行了测定分析,以期能够发现或预测男性激素避孕过程中精子发生不抑制的因素。方法:43名参加十一酸睾酮酯(TU)避孕有效性多中心Ⅲ期临床研究的志愿者被纳入本研究。TU男性避孕有效性的多中心Ⅲ期临床研究采用了WHO规定的监测指标,经过初筛,从全国10个中心招募了1045对正常志愿夫妇参加本项研究。整个研究由2个月的对照期、30个月的治疗期(6个月的抑制期及24个月的避孕有效期)和12个月的恢复期组成。在治疗期内每月肌肉注射500mg TU,抑制期内夫妇采取屏障避孕方法;避孕有效期内,除注射TU外不能采用其他避孕方法。根据第6次世界男性激素避孕高峰会议达成的共识以精子密度≤1×10~6/ml为抑制精子发生的起效标准。因此,如果受试者在6个月抑制期内连续2次精子密度＞1×10~6/ml,被定义为精子发生不抑制者,不能进入避孕有效期,共有855名男性志愿者进入避孕有效期。在6个月的抑制期内,共有190名男性志愿者退出,其中包括43例TU不抑制者,占全部受试者人数的4.1%。测定受试者抑制期及基础精子密度、血清T、LH、FSH浓度,利用PCR及DNA测序技术测定受试者雄激素受体基因及FSH受体基因多态性,比较不抑制组及抑制组之间的差异。结果:抑制组血清基础LH浓度显著低于不抑制组。不抑制组抑制期血清LH及FSH浓度显著高于抑制组。Logistic回归分析发现较大的睾丸体积、较高的血清FSH浓度或血清LH、FSH、T及精子浓度之间的交互作用能够影响避孕成功率。未发现AR基因及FSHR基因多态性能够影响避孕有效性。在促性腺激素未被完全抑制组中,CAG重复数大于22的受试者达到无精子症的机会是其他受试者的1.5倍。结论:受试者临床参数能够部分地影响避孕成功率,而AR基因及FSHR基因多态性对避孕成功率未见有直接影响。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 引言
• 研究人群介绍
• 研究一 雄激素受体基因CAG多态性对男性激素避孕有效性影响的研究
• 一、材料与方法
• 二、结果
• 三、讨论
• 研究二 卵泡刺激素受体基因单核苷酸多态性对男性激素避孕有效性影响的探究
• 一、材料与方法
• 二、结果
• 三、讨论
• 总结
• 参考文献:
• 附录1:缩略词表
• 附录2、文献综述
• 附录3、英文文章
• 致谢
• 个人简历