新型抗糖尿病先导化合物的设计与合成

论文摘要

目的:糖尿病（diabetes mellitus,DM）是由多种病因引起的代谢紊乱,其特点是慢性高血糖,伴有胰岛素分泌不足和（或）作用障碍,导致糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱。近年来全球糖尿病及其并发症患病率迅速增长,糖尿病患者中Ⅱ型糖尿病约占90%以上。从糖尿病发生、发展的过程看,它是由于同一超家族或相关的基因紊乱造成,并不是由单一基因或靶点导致的疾病。目前人们有意识地、理性地设计作用于特定的多个靶点的配体成为研究趋势,"多靶点"抗糖尿病药物研发已成为研究的热点。PTP1B、PPARα和PPARγ与Ⅱ型糖尿病的发生、发展有密切关系,并且对于这些靶酶的结构及机理已经明确。我们的研究方向是基于靶酶结构的药物设计和合成,即设计并合成作用于多靶点的抗糖尿病先导物。方法:本课题通过查阅大量的相关文献,结合一定的前期工作,选定咪唑烷二酮和哌嗪为基本母核设计了两个系列化合物。同时借助计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design,CADD）,从蛋白数据库下载 PTPT1B、PPARα和PPARγ的晶体结构为对接受体,设计的化合物作为小分子配体进行对接筛选,发现多靶点抗糖尿病先导物。经过查询Beilstein和SciFinder数据库,结合相关文献报道,设计出合理的反应路线进行合成。以1-（4-甲氧基苯基）咪唑烷-2,4-二酮为原料分别与甲醛、氯乙酸乙酯加热反应得到部分咪唑烷二酮类化合物。以海因（咪唑烷-2,4-二酮）和邻羟基苯甲醛为原料,通过Knoevenagel反应得到重要中间体5-（2-羟基苯亚甲基）咪唑烷-2,4-二酮,该中间体再与氯化物经过亲核取代得到部分咪唑烷二酮类化合物。以六水哌嗪和氯甲酸乙酯为起始原料在冰醋酸溶剂中室温反应得到1-乙氧羰基哌嗪,再与各种氯代化合物反应得到哌嗪类目标化合物。合成过程中TLC监测反应进程,并经萃取、抽滤、柱色谱方法分离纯化目标化合物,利用氢谱和质谱对这些化合物进行结构确证。结果:分子对接结果显示,所设计的咪唑烷二酮类和哌嗪类小分子化合物可以通过氢键及较强的静电作用与PTPT1B、PPARα和PPARγ的活性位点残基结合,从而占据活性位点发挥作用。受体-配体之间的结构匹配、静电匹配、疏水匹配及氢键匹配综合分数比较理想。本实验对咪唑烷二酮和哌嗪两个系列化合物的合成条件进行了一定的摸索和探讨,提高了产物的纯度和产率,通过Knoevenagel反应、亲核取代反应等得到中间体和目标化合物15个,并经过氢谱和质谱确证结构。结论:本研究以PTP1B、PPARα和PPARγ为药物作用靶标,设计了以咪唑烷二酮和哌嗪为母核的系列衍生物,借助计算机辅助药物设计进行化合物小分子与作用靶标的对接,阐述了设计新型多靶点药物的可行性。经过化学合成,得到目标化合物,并经过氢谱和质谱确证结构。化合物活性正在天津药物研究院测定中。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 缩略语/符号说明
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 一、化合物的设计
• 1.1 化合物的结构设计
• 1.2 化合物的对接
• 1.2.1 对接方法
• 1.2.2 理论依据
• 1.2.3 对接结果
• 二、目标化合物的合成
• 2.1 材料与方法
• 2.1.1 实验所用原料与试剂
• 2.1.2 实验主要仪器
• 2.1.3 合成路线
• 2.2 结果
• 3取代咪唑烷二酮衍生物的合成'>2.2.1 N₃取代咪唑烷二酮衍生物的合成
• 5取代咪唑烷二酮衍生物的合成'>2.2.2 C₅取代咪唑烷二酮衍生物的合成
• 2.2.3 哌嗪类化合物的合成
• 2.3 讨论
• 3取代咪唑烷二酮衍生物的合成'>2.3.1 N₃取代咪唑烷二酮衍生物的合成
• 5取代咪唑烷二酮衍生物的合成'>2.3.2 C₅取代咪唑烷二酮衍生物的合成
• 2.3.3 哌嗪类化合物的合成
• 2.4 小结
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 综述 抗糖尿病药物的最新研究进展
• 综述参考文献
• 致谢