论文摘要
目的:间尼索地平（m-Nisoldipine,m-Nis）是河北医科大学药学院首次合成的国家一类新药,属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂,为尼索地平的同分异构体。主要药理作用在于抑制钙离子进入可兴奋细胞,选择性地引起外周血管和冠脉血管的扩张,对心肌收缩力和心脏传导系统均无影响。主要用于治疗冠心病、心绞痛、高血压和慢性充血性心力衰竭及心源性休克。药理实验表明:间尼索地平的光稳定性增强,且具有长效、速效、强效的特点。根据该药物的处方前研究表明,其在酸性条件下稳定,将其制成胃内漂浮型缓释片,以增加药物吸收,稳定血药浓度,降低毒副反应和提高生物利用度,为临床研究及应用提供一种很有前景的缓释剂型。方法:在大量文献资料和预实验的基础上,以不同比例的阻滞剂硬脂酸和致孔剂聚乙二醇-6000（PEG-6000）与间尼索地平制成固体分散体（m-Nis-SD）,并采用差示扫描量热法（DSC）验证固体分散体的形成。确定采用羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架,加入助漂剂十八醇（C18H38O）,发泡剂碳酸氢钠（NaHCO3）和（m-Nis-SD）以不同条件制备胃内漂浮型缓释片,考虑片剂漂浮性能的同时,进行影响药物释放速率的单因素考察,确定影响胃内漂浮型制剂中药物释放的主要因素为工艺因素（片剂硬度,干法和湿法,粘合剂）和上述几种处方因素。选取合适的制备工艺,以HPMC,聚乙二醇-6000,十八醇,碳酸氢钠进行四因素三水平的正交设计,综合评价片剂释放度和漂浮性能,通过极差分析,确定优化处方组成。间尼索地平胃内漂浮型缓释片的释放度测定方法,根据2005年版《中国药典》二部附录XD释放度测定法第一法要求,以250ml 0.1%十六烷基三甲基溴化铵的HCL溶液（9→1000）为释放介质,转速为100r·min-1,温度（37±0.5）℃,分别在2,4,6,8,10,12h取样5ml,滤过,随即补充等温等体积的空白介质,取续滤液,照分光光度法在237nm波长下测定吸光度A值,根据标准曲线方程计算药物浓度,求得间尼索地平胃内漂浮型缓释片的累积释放百分率,同法考察自制间尼索地平普通片的溶出度。以优化处方制备三批胃内漂浮型缓释片,进行含量测定和释放度试验,考察制备工艺稳定性,并将释放度数据分别用Higuchi模型,零级方程和一级方程进行拟合。将自制的间尼索地平胃内漂浮型缓释片（m-Nis-HBS）进行高温、高湿度和强光照射下的稳定性考察,以及密封自然放置条件下分别于制备后一个月、两个月、三个月和六个月时测定其漂浮性能和体外累积释放百分率,考察其稳定性。漂浮性能考察:于（37±0.5）℃的人工胃液中,采用搅拌桨转速为100r·min-1,模拟胃的蠕动,考察自制的间尼索地平胃内漂浮型缓释片的形态变化,起漂时间和持漂时间,并同法考察间尼索地平普通片的漂浮性能作对比。体内释药特性的研究以Beagle犬为实验动物,6只分两组（每组3只）研究m-Nis-HBS和对照普通速释片的体内药物动力学过程,给药后于不同时间点经Beagle犬股静脉取血样,经过预处理后,采用简便、快速、灵敏的高效液相色谱法,测定血浆中间尼索地平的浓度。测定结果用3p97药代动力学程序进行处理,模拟药-时曲线,并计算各项药代动力学参数。以Tmax、Cmax和AUC为指标,综合评价m-Nis-HBS和m-Nis普通片的相对生物利用度。同时以m-Nis-HBS不同时间的体外释放百分率Fr对其相应时间的体内吸收分数Fa进行回归,求回归直线方程和相关系数,考察m-Nis-HBS的体外释放与体内吸收的相关性。结果:通过DSC,证明了间尼索地平以非晶态分散于载体中,形成了固体分散体。单因素考察确定的制备工艺为:以75%乙醇为粘合剂,采用湿法制粒压片法制备m-Nis-HBS片,确定了处方各主要因素用量的水平。通过L9（34）正交实验设计得到优化处方为A2B2C1D1,HPMC35mg,硬脂酸-聚乙二醇-6000-间尼索地平（15:10:5）SD30mg,乳糖15mg,十八醇10mg,NaHCO310mg,根据极差大小可知,各因素对药物释放性能和漂浮性能的影响程度为C>A>B>D。制得的片剂表面光洁圆整,外观较好,硬度4～5kg。处方中HPMC遇水膨胀形成凝胶屏障,阻止内部片心进一步水化,可控制药物释放;硬脂酸和PEG-6000作为载体制成固体分散体,可使间尼索地平均匀分散,调节药物释放。十八醇为助漂剂,NaHCO3为发泡剂,均可显著提高片剂漂浮性能。根据优化处方制备了三批片剂,同一批6片取样时间点具均一性,三批片剂药物释放具有重现性,说明制备工艺稳定。将本品释放曲线分别用零级方程、Higuchi模型、一级方程进行拟合,回归方程分别为:说明释药特性更符合Higuchi模型,m-Nis-HBS片具有明显的缓释特征。释放度数据以Peppas方程进行拟合,释放机制为药物的扩散和骨架溶蚀协同作用。高温、高湿度、强光照射影响因素实验结果表明:m-Nis-HBS片对光不稳定,在生产和贮存过程中应严格避光保存;对温度和湿度较为稳定,虽然含量有所下降,但下降值均小于5%,片剂在RH75% 10d的吸湿增重小于5%,符合药典规定。以处方量80%、100%、120%的间尼索地平及相应辅料进行了回收率实验,回收率分别为:（99.85±0.23）%,（100.1±0.41）%,（99.91±0.24）%（n=3）。三批片剂含量测定结果为:（102.6±0.25）%,（101.1±0.56）%,（99.60±0.62）%（n=3）,且含量均匀度合格。漂浮性能考察结果:于（37±0.5）℃的人工胃液中,在搅拌桨转速为100r·min-1情况下,自制的m-Nis-HBS均在3min内起漂且可持续漂浮12h以上。而m-Nis普通片3min内即全部崩解下沉。根据Beagle犬体内m-Nis-HBS片和对照普通速释片的体内药物动力学过程的研究结果,计算各项药动学参数。m- Nis-HBS和m-Nis普通片药动学参数分别为: T1/2Ka（h）:1.509±0.1001,0.7684±0.1658 T1/2Ke（h）:7.794±1.800,3.447±1.185 Tmax（h）:5.854±0.5077,2.213±0.3225 Cmax（ng·ml-1）:79.40±10.60,116.7±20.35 AUC（ng·ml-1）·h:1315±296.0,867.8±146.7 MRT（h）:12.86±1.896,5.640±1.309二者体内过程均符合一级动力学一室模型。各项参数经配对t检验表明:消除速度常数Ke没有显著性差异（P>0.05）;消除半衰期T1/2 （Ke）、吸收半衰期T1/2 （Ka）、峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、药-时曲线下面积AUC均有显著性差异（P<0.05）,说明m-Nis-HBS在Beagle犬体内具有明显的缓释制剂特征。以Tmax、Cmax和AUC为指标,综合评价m-Nis- HBS和m-Nis普通片的相对生物利用度。以m-Nis-HBS不同时间的体外释放百分率Fr对其体内的吸收分数Fa进行回归,得直线方程:Fa=0.8777Fr-7.486,r=0.9928,表明m-Nis- HBS的体内吸收与体外释放有显著的相关性,可以通过体外释放药时曲线预测体内吸收。结论:通过间尼索地平胃内漂浮型缓释片体外释放试验,表明m-Nis-HBS在人工胃液中可持续漂浮12h以上且药物释放符合Higuchi模型。Beagle犬体内药动学过程研究表明其在体内同样具有明显的缓释特征,可以为间尼索地平的临床研究和应用提供一种良好前景的缓释剂型。
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