论文摘要
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）的慢性感染是全球性健康问题，全球约有3．5亿感染者，中国是HBV感染的高流行区，大约有1.2亿HBV感染者，其中3000万为慢性乙型肝炎患者。慢性HBV感染是引起肝硬化和肝细胞癌的主要原因。完全和持续地抑制病毒复制是慢性HBV感染患者最重要的治疗目标，在这方面，核苷（酸）类似物的应用大大改善了这些患者的预后，阻止了肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。拉米夫定（lamivudine,LAM）是首个被批准用于慢性乙型肝炎治疗的核苷类似物，由于其疗效高、安全性好、价格相对较低，已在全球范围内被广泛用于慢性乙型肝炎患者的治疗。然而，核苷（酸）类似物的主要缺点在于长期治疗可引起HBV耐药突变，限制其抑制病毒复制的效力。最近的研究表明，LAM治疗4年以上，约70．0％的患者出现了由HBV聚合酶基因的酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）基序突变所产生的LAM耐药HBV突变株，并可伴随病毒学／生化学突破、肝炎活动、甚至肝功能失代偿和死亡。LAM耐药后的处理已成为临床上面临的一个新课题。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV）是一种新的核苷酸类似物，已被证实在体内能够有效地抑制LAM耐药的HBV。本课题主要是通过对LAM耐药患者的分析，初步了解在LAM治疗过程中出现耐药后HBV聚合酶基因突变模式及临床特征，评价ADV单药或联合LAM治疗LAM耐药患者的疗效和安全性。第一部分拉米夫定耐药患者HBV聚合酶基因突变模式及临床特征目的分析在LAM治疗慢性乙型肝炎过程中出现LAM临床耐药后HBV聚合酶基因突变模式及临床特征。方法对治疗过程中出现LAM耐药的慢性乙型肝炎患者进行HBV聚合酶基因测序，分析LAM耐药时不同突变类型患者的临床特征。结果195例患者检测到LAM相关（rtV173／L、rtL180M和rtM204I／V）的HBV聚合酶基因突变，99．0％（193／195）的患者存在YMDD基序突变，其中四种主要突变类型是：rtM204I（33．3％），rtL180M+rtM204V（25．6％），rtL180M+rtM204I（21．5％），rtV173L+rtL180M+rtM204V（11．3％）。和rtM204I相比，rtM204V更多以联合rtL180M突变的形式存在（P<0．01）。发现LAM耐药时，四种突变类型患者的血清HBV DNA、ALT水平比较差异均无统计学意义（P>0．05）。结论本研究证实YMDD基序突变是引起LAM耐药的最主要原因。与LAM耐药相关的HBV聚合酶基因常见突变模式是rtM204I，rtL180M+rtM204V，rtL180M+rtM204I，rtV173L+rtL180M+rtM204V。rtM204V更多以联合rtL180M突变的形式存在。本研究提示在发现LAM耐药时患者临床病情与HBV聚合酶基因突变类型可能无关。第二部分阿德福韦酯单药或联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的临床研究目的评价长期接受LAM治疗出现耐药的慢性乙型肝炎患者给予ADV单药治疗或ADV与LAM联合治疗的有效性与安全性。方法124例LAM耐药的慢性乙型肝炎患者分别给予ADV单药治疗或ADV联合LAM治疗24至48周，并对此进行回顾性分析。在基线和治疗期间发现病毒学突破的任一时间点上，进行HBV聚合酶基因测序以明确LAM和ADV相关耐药突变情况，治疗期间随访所有患者的临床及实验室检查。结果74例患者接受ADV和LAM联合治疗，50例患者改为ADV单药治疗，2组患者的基线特征没有差异。在开始ADV治疗24周后，ADV联合LAM治疗组中，血清HBVDNA下降到检测限以下的患者占70．3％，明显高于ADV单药治疗组的48．0％（P<0．05）；两组患者的ALT复常率分别为94．6％和96．0％，两组间差异无统计学意义（P>0．05）。ADV单药治疗组患者HBV DNA下降的对数值，在12周和24周均明显低于ADV联合LAM治疗组[12周时（1．99±0．64）对（2．55±0．74），P<0．01；24周时（2．61±0．80）对（3．19±0．82），P<0．01]。治疗24周时，在两组患者中，与基线HBV DNA>106拷贝／ml的患者比较，基线HBV DNA<106拷贝／ml的患者HBV DNA下降到检测限以下更多见（两组均是P<0．05）。同种治疗方法，不同突变模式患者HBV DNA水平下降的对数值比较无差别。治疗48周时，ADV联合LAM治疗组43例患者疗效稳定，而ADV单药治疗组27例患者中有4例（14．8％）出现了ADV耐药（P<0．05）。结论本研究显示ADV联合LAM治疗与ADV单药治疗对不同突变模式的LAM耐药患者均安全、有效。本研究提示ADV联合LAM治疗与ADV单药治疗相比，可能会使患者得到更好的病毒学应答，并且在48周的随访中没有发生ADV耐药。ADV联合LAM治疗可作为LAM耐药患者的首选治疗方案。由于本研究为回顾性分析，结论仍需进一步的研究来验证。
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