论文摘要
研究背景非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）已成为一种常见的危害人类健康的疾病,早期可以仅出现肝细胞脂肪变性,进一步可发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化等终末期病变。大量研究表明胰岛素抵抗和氧化应激在NAFLD的发生发展中占有重要地位。近年来,关于NAFLD的治疗中改善胰岛素抵抗和抗氧化的研究是热点。研究表明单独使用胰岛素增敏剂-罗格列酮和抗氧化剂-维生素C,均可改善血脂、血糖及肝脏的脂肪变性等指标,但对于罗格列酮干预NASH的效果如何以及二者联合用药的效果如何,这方面的研究尚少。目的1.罗格列酮对NASH的预防作用;2.罗格列酮对NASH的治疗作用;3.罗格列酮和Vit C联合治疗NASH的疗效。方法SD雄性大鼠随机分为11组,其中模型对照组共3组给予高脂喂养（M1,M2,M3, n=6）,正常对照组共3组给予普通喂养（N1,N2,N3, n=6）。分别在第12周、16周时处死M1、N1和M2、N2。治疗组共5组,均喂以高脂饲料,NASH预防组（R1,n=8）高脂喂养12周后给予罗格列酮治疗,24周时处死。小剂量罗格列酮治疗组（R2,n=8）,大剂量罗格列酮治疗组（R3,n=6）,VitC治疗组（C,n=8）,罗格列酮和VitC治疗组（R+C,n=8）,上述各组均在第16周时给药,于24周时同M3、N3一起处死。测定体重、肝脏湿重、肝指数、内脏脂肪质量和血脂、空腹血糖、空腹胰岛素、TNF-α、血清转氨酶、UREA、Cr、MDA、SOD,并通过HE、Masson染色观察肝脏脂肪变性、炎症和纤维化程度,通过3-硝基酪氨酸免疫组化染色观察肝脏氧化应激改变。结果1 R1组较模型组,体重、肝脏湿重、肝指数、MDA、肝脏炎症程度改善（P<0.05）,内脏脂肪质量、SOD、TG、LDL和肝脏炎症、纤维化、局部氧化应激明显改善（P<0.01）。TNF-α、FBG、FIns、HOMA-IR有下降趋势（P>0.05）,ALT、AST、UREA、Cr无显著变化。2各治疗组均可显著改善HOMA-IR、TG和肝脏炎症、纤维化、局部氧化应激（P<0.01）,并不同程度的改善MDA（R3、C vs M3,P<0.05;R+C vs M3,P<0.01）,SOD、TNF-α（R2、R3、R+C vs M3,P<0.01;C vs M3,P<0.05）。R+C组在改善TC（P<0.01）、MDA（P<0.01）、SOD（P<0.01）和肝脏纤维化（P<0.05）方面优于R2组。R3组在改善肝脏纤维化方面优于R2组（P<0.01）。各治疗组对ALT、AST、UREA、Cr无显著影响。结论1罗格列酮可以预防NASH,可以改善系统性和局部的氧化应激,改善血脂,并能减轻肝脏炎症、纤维化。2罗格列酮及其与VitC联合用药均可改善NASH大鼠的系统性和局部的氧化应激,改善IR,改善血脂,并能减轻肝脏脂肪变性、炎症、纤维化。联合治疗在改善TC、MDA、SOD和肝脏纤维化方面优于小剂量罗格列酮治疗组。3在改善胰岛素抵抗方面,罗格列酮单独和联合治疗之间无明显差异。4在改善肝脏纤维化方面,大剂量罗格列酮和联合治疗效果显著。5罗格列酮对肝肾功能无明显影响。