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布林佐胺重要中间体及其类似物的合成

2020-12-09阅读(622)

布林佐胺重要中间体及其类似物的合成

论文摘要

以来源丰富的单糖为原料,合成和修饰具有生物活性的糖类化合物是糖化学研究的重要领域之一。本论文着眼于现代合成化学对原子经济和环境友好的发展要求,针对现有某些糖类药物或其先导化合物难以满足生物化学、药理学和临床研究的需要,主要对稀有庚酮糖和糖苷化合物进行了化学合成和方法学研究。天然稀有庚酮糖的合成上研究了三种方法：（1）对2,3；5,6-二-O-异丙叉-D-甘露呋喃糖的C-2上引入羟甲基侧链,再脱异丙叉保护后得到2-C-羟甲基-D-甘露糖,钼酸催化下,C-2上的羟甲基迁移到C-1上、醛糖转变为酮糖,实现了钼酸催化碳链重排合成D-葡萄庚酮糖,总产率37%；（2）以2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-甘露糖为原料,通过Wittig反应增长碳链得苄基保护的甘露庚糖烯,进而在KMnO4/HOAc体系中对烯键的选择性氧化得到羟基半缩酮结构中间体,最后脱保护、酸性水解得到D-甘露庚酮糖,四步产率39%,纯度>99%；（3）使用CH2I2/n-BuLi体系对糖酸内酯的酯羰基进行碘甲基化加成,并通过碱性水解等步骤,制得葡萄庚酮糖、甘露庚酮糖和半乳庚酮糖的苄基化衍生物,加成、水解两步产率35%。以上三种方法丰富和发展了稀有庚酮糖的合成方法,具有条件温和,试剂易得的优点,有着重要的理论意义和一定的应用前景。在本课题组对四-O-苄基-Valiolone成功合成的基础上,初步研究了Valielone、Validone的苄基化衍生物的化学合成（产率分别为95%和20%）,还制备了Valiolone（四步产率36%）、Valielone（产率90%）的甘露糖构型的类似物,为此类糖苷酶抑制剂类药物的先导化合物提供实验基础。具有生物活性的糖苷合成上包括两方面研究：（1）以四-O-乙酰基-α-溴代葡萄糖、半乳糖为糖基给体,对中药丹皮酚及其在生物体内的代谢中间体2,4-二羟基苯乙酮进行了糖苷化修饰,立体专一性的合成了β-构型的糖苷化产物,糖苷化产率30-73%；（2）以游离单糖为原料,通过炔丙苷化（产率50-90%）、碘代（产率75-92%）等两步反应,制备了7种具有抗菌活性的新型1’-碘代炔丙基糖苷。选取4种合成的碘代炔丙基糖苷化合物对引起农作物疾病的几种常见真菌进行了抑菌活性测试,发现均有一定的抗菌效果,为此类低毒、环保型农药的研究提供了思路。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 1 前言
  • 1.1 布林佐胺研究背景
  • 1.2 布林佐胺合成方法
  • 1.3 本论文研究目的与意义
  • 1.4 布林佐胺重要中间体的合成方法
  • 1.4.1 2,5-二氯噻吩的合成方法
  • 1.4.2 2,5-二氯-3-乙酰基噻吩的合成方法
  • 1.4.3 3-乙酰基-5-氯-2-（硫苄）噻吩的合成方法
  • 1.4.4 3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的合成方法
  • 1.4.5 3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的合成方法
  • 1.4.6 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-4H-噻吩并（3,2-e）-1,2-噻嗪1,1-二氧化物的合成方法
  • 1.5 研究内容
  • 1.5.1 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-4H-噻吩并（3,2-e）-1,2-噻嗪1,1-二氧化物的合成
  • 1.5.2 3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的溴化方法研究
  • 1.5.3 布林佐胺类似物的合成
  • 2 实验原料和仪器
  • 2.1 原料和试剂
  • 2.2 实验仪器
  • 3 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-4H-噻吩并（3,2-e）-1,2-噻嗪1,1-二氧化物的制备
  • 3.1 2,5-二氯噻吩（1）的合成
  • 3.1.1 实验原理
  • 3.1.2 实验操作
  • 3.1.3 结果与讨论
  • 3.2 2,5-二氯-3-乙酰基噻吩（2）的合成
  • 3.2.1 实验原理
  • 3.2.2 实验操作
  • 3.2.3 结果与讨论
  • 3.3 3-乙酰基-5-氯-2-（硫苄）噻吩（3）的合成
  • 3.3.1 实验原理
  • 3.3.2 实验操作
  • 3.3.3 结果与讨论
  • 3.4 3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺（4）的合成
  • 3.4.1 实验原理
  • 3.4.2 实验操作
  • 3.4.3 结果与讨论
  • 3.5 3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺（5）的合成
  • 3.5.1 实验原理
  • 3.5.2 实验操作
  • 3.5.3 结果与讨论
  • 3.6 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-4H-噻吩并（3,2-e）-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（6）的合成
  • 3.6.1 实验原理
  • 3.6.2 实验操作
  • 3.6.3 结果与讨论
  • 3.6.4 ee值测定
  • 3.7 本章小结
  • 4 3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺胺的溴化方法研究
  • 4.1 二溴海因作为溴化试剂
  • 4.1.1 实验原理
  • 4.1.2 实验操作
  • 4.1.3 结果与讨论
  • 4.2 溴化铜作为溴化试剂
  • 4.2.1 实验原理
  • 4.2.2 实验操作
  • 4.2.3 结果与讨论
  • 4.3 氢溴酸作为溴化试剂
  • 4.3.1 实验原理
  • 4.3.2 实验操作
  • 4.3.3 结果与讨论
  • 4.4 NBS作为溴化试剂
  • 4.4.1 实验原理
  • 4.4.2 实验操作
  • 4.4.3 结果与讨论
  • 4.5 液溴作为溴化试剂
  • 4.5.1 实验原理
  • 4.5.2 实验操作
  • 4.5.3 结果与讨论
  • 4.6 本章小结
  • 5 布林佐胺类似生物的合成
  • 5.1 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-（3-羟乙基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（7） 的合成
  • 5.1.1 实验原理
  • 5.1.2 实验操作
  • 5.1.3 结果与讨论
  • 5.2 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-（3-醋酸乙基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（8）的合成
  • 5.2.1 实验原理
  • 5.2.2 实验操作
  • 5.2.3 结果与讨论
  • 5.3 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-（3-乙基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（9）的合成
  • 5.3.1 实验原理
  • 5.3.2 实验操作
  • 5.3.3 结果与讨论
  • 5.4 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-（3-丁基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（10） 的合成
  • 5.4.1 实验原理
  • 5.4.2 实验操作
  • 5.4.3 结果与讨论
  • 5.5 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-（3-苄基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（11） 的合成
  • 5.5.1 实验原理
  • 5.5.2 实验操作
  • 5.5.3 结果与讨论
  • 5.6 （S）-3,4-二氢-4-羟基-2-（3-丁基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺胺1,1-二氧化物（12） 的合成
  • 5.6.1 实验原理
  • 5.6.2 实验操作
  • 5.6.3 结果与讨论
  • 5.7 （S）-3,4-二氢-4-羟基-2-（3-苄基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺胺1,1-二氧化物（13） 的合成
  • 5.7.1 实验原理
  • 5.7.2 实验操作
  • 5.7.3 结果与讨论
  • 5.8 本章小结
  • 6 结论
  • 6.1 本论文小结
  • 6.2 本论文创新点
  • 6.3 本论文展望
  • 致谢
  • 参考文献
  • 附录A 所合成化合物一览表
  • 附录B NMR图谱
  • 附录C IR图谱
  • 附录D ESI-MS图谱
  • 攻读硕士学位期间成果

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