TGF-β1通路基因多态性、环境暴露因素与结直肠癌风险的流行病学研究

论文摘要

研究背景及目的结直肠癌是世界范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一,北美、西欧、澳大利亚和新西兰等经济发达国家是结直肠癌的传统高发地区。虽然我国是结直肠癌的传统低发国家,但近年来随着人们的生活方式变化,我国结直肠癌的发病率也呈上升趋势,成为威胁我国人民健康和生活质量的重要危险因素结直肠癌的病因和发病机制尚未完全明了,大量的流行病学研究显示散发性结直肠癌的发生发展是一个多因素多步骤,受环境因素和遗传因素共同作用的复杂过程。许多环境因素如饮食习惯、吸烟和饮酒等生活方式、超重与肥胖、肠道疾病史等都与结直肠癌密切相关。近年来越来越多的证据显示TGF-β通路在恶性肿瘤发生发展过程中起关键作用,它广泛参与调控细胞的生长、分化、凋亡等多个生物学过程,可能成为影响结直肠癌易感性的潜在遗传因素。本研究以浙江省嘉善县作为研究现场,开展了以人群为基础的病例.对照研究,旨在综合宏观和微观两个方面的信息,全面分析影响结直肠癌发病风险的环境暴露因素和TGF-β通路基因多态位点,深入探讨基因与环境因素之间的潜在交互作用,为结直肠癌的病因学研究提供流行病学线索,并为结直肠癌的人群防治和干预措施的制定提供科学依据。材料和方法研究以浙江省嘉善县作为研究现场,采用以人群为基础的病例.对照研究设计。选择确诊日期在1990年5月至2007年5月之间确诊的原发性结直肠癌现患存活病例组成病例组。采用随机抽样的方法从健康人群中抽取无肿瘤患病史的嘉善县常住居民作为对照组。采取调查员现场入户的问卷调查方法,由经过统一培训并考核合格的调查员对研究对象进行面对面的访问。问卷调查结束后,在研究对象知情同意情况下收集每位调查对象外周静脉血共5mL,应用改良盐析法基本原理抽提基因组DNA。采用以PCR为基础的多种基因分型技术对TGF-β通路基因多态性进行检测。采用非条件Logistic回归模型计算以人口学特征等作为调整因素的调整OR值及其95%CI,估计各基因型与结直肠癌发病风险的关联强度。应用叉生分析的方法对两因素交互作用进行分析,应用分类回归树模型对高阶交互作用进行深入挖掘。结果人口学特征在病例组和对照组中的分布差异均没有统计学意义。肥胖、饮酒和肿瘤家族史与结直肠癌发病风险没有统计学关联。与不吸入肺的吸烟者相比,深吸入肺的吸烟者直肠癌患病危险度OR高达2.15（95%CI=1.23～3.76）,而对结肠癌的患病风险则无影响。饮茶可以显著降低罹患结直肠癌的风险40%左右（OR=0.59,95%CI=0.42～0.82）,特别是饮用绿茶有显著的降低结肠癌和直肠癌风险的作用,其OR值分别为0.56（95%CI=0.35～0.89）和0.60（95%CI=0.40～0.92）。TGF-β1 G-800A、codon25、codon263和TGFβR2 A-364G等4个SNP没有检测到变异基因型,在研究人群中均以野生纯合基因型存在。TGF-β1-509TC和TT基因型都可以显著降低结直肠癌的发病风险,调整后的OR值分别为0.69（95%CI=0.51～0.94）和0.50（95%CI=0.36～0.71）。C-509T和codon10（T+29C）之间存在较强的连锁不平衡关系（D’=0.724,r2=0.431）,与.509T/+29T相比,-509C/+29C可以显著的增加机体罹患结直肠癌的风险,其OR值为1.38（95%CI=1.13～1.68）。LTBP-1L GA-CC只有在隐性遗传模式下表现为具有统计学意义的关联,其变异基因型可以显著的增加结直肠癌约53%的发病风险,并且对结肠癌和直肠癌的作用基本相同（结肠癌OR=1.48,95%CI=1.02～2.16,直肠癌OR=1.58,95%CI=1.11～2.25）。叉生分析和分类回归树模型显示基因-基因、基因-环境之间存在着复杂的相互作用。LTBP-1L GA-CC在与TGF-β1 C-509T、TGF-β1 codon10和TGFβR1int7G24A等3个SNP联合作用时,以同时携带低风险基因型的个体相比,同时携带高风险基因型的个体罹患结直肠癌的风险显著升高。饮茶与基因之间多存在联合作用,在所有研究因素中肠道疾病是最重要的影响因素。结论TGF-β1及其受体基因中的多态性位点各基因型分布特征与其他种族人群存在差异。该通路中,TGF-β1C-509T基因多态是影响结直肠癌易感性主要多态位点,它和LTBP-1L GA/CC基因多态位点可以显著改变结直肠癌的患病风险,他们可能单独或联合通路中其他位点对结直肠癌罹患风险产生影响。影响结直肠癌发病风险的基因之间、基因和环境之间存在着复杂的交互作用。从构建的分类回归树模型中可以发现肠息肉、慢性结直肠炎是影响结直肠癌发病最重要的高风险因素,饮茶和吸烟等生活习惯也可以对结直肠癌发病产生影响。环境因素和基因相互交织,在不同特征的人群中高风险因素可能产生不同的效应。应当以通路为基本单位,根据研究设计和数据结构等的不同采用CART和MDR等新型统计分析方法深入挖掘基因、环境和结直肠癌之间的关系。

论文目录

• 致谢
• 中文摘要
• 英文摘要
• 目次
• 1 引言
• 2 结直肠癌环境影响因素的分析性流行病学研究
• 2.1 研究背景
• 2.2 材料与方法
• 2.3 结果
• 2.4 讨论
• 2.5 小结
• 3 TGF-β1通路相关基因多态性与结直肠癌风险的分子流行病学研究
• 3.1 研究背景
• 3.2 材料与方法
• 3.3 结果
• 3.4 讨论
• 3.5 小结
• 4 CART在分析基因和环境因素高阶交互作用中的应用研究
• 4.1 研究背景
• 4.2 材料与方法
• 4.3 结果
• 4.4 讨论
• 5 结论
• 5.1 结直肠癌环境影响因素
• 5.2 TGF-β1通路基因多态性与结直肠癌易感性
• 5.3 基因-基因与基因-环境交互作用
• 参考文献
• 综述1
• 综述2
• 附录
• 作者简历及在学期间所取得的科研成果