二氟尼柳缓释制剂的研究

论文摘要

二氟尼柳（Diflunisal）为水杨酸衍生物非甾体抗炎药（NSAIDs）,具有优良的镇痛消炎作用,临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、扭伤、劳损和镇痛。普通片常规给药方法为每日三次,给药次数多,且易造成血药浓度的波动和增加不良反应的发生,因此有必要制成缓控释制剂,以减少给药次数和保持平稳的血药浓度。本文以HPMC为凝胶骨架材料,结合其它辅料,制备了日服一次的二氟尼柳缓释片。建立了紫外分光光度法,用于二氟尼柳基本理化性质、片剂释放度和含量的测定；建立了高效液相色谱法,用于检测体内血药浓度。以上方法准确可靠,方便快捷,很好地满足了本研究中的各项分析要求。在处方前研究中,测定了二氟尼柳在不同介质中的溶解度,以缓释片在0-12hr药物的释放度为判定标准,考察了处方因素、工艺因素及释放条件对释放的影响；在此基础上应用L。（33）正交设计试验优化处方,筛选出最优处方,制成了日服一次的缓释片剂；二氟尼柳缓释片的初步稳定性试验显示,其对光、热、水分、空气等均较稳定,含量、释放度均无明显变化。在释药机理的研究中,考察了几个影响较大的因素对缓释片释药的影响,最终判断缓释片的释药机理为non-Fickian扩散机制,即为药物扩散和骨架溶蚀协同作用的结果,其中扩散机制起主要支配作用。以二氟尼柳普通片为参比制剂,进行了家犬的体内药动学研究。建立了高效液相色谱法,测定了二氟尼柳的血药浓度。药动学参数计算结果表明,二氟尼柳在自制片中与市售片中的Tmax分别为6.00±0.00h和2.08±0.49h；Cmax分别55.98±2.71μg·mL-1和91.81±6.41μg·mL-1：AUC0-t分别为911.45±99.67μg·h·mL-1和926.04±82.08μg·h·mL-1；相对生物利用度为95.20%,经统计分析法对AUC0-t、Cmax进行评价,自制二氟尼柳缓释与参比制剂AUC0-48生物等效,Cmax生物不等效。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 仪器与试药
• 第一章 二氟尼柳体外分析方法的建立
• 1 实验材料
• 1.1 原料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 方法和结果
• 2.1 含量测定方法
• 2.1.1 检测波长的选择
• 2.1.2 色谱条件
• 2.1.3 系统实用性试验
• 2.1.4 线性关系试验
• 2.1.5 样品稳定性试验
• 2.1.6 系统重现性试验
• 2.1.7 回收率试验
• 2.1.8 精密度试验
• 2.1.9 缓释片含量的测定
• 2.2 释放度测定方法
• 2.2.1 释放介质的选择
• 2.2.2 释放度测定方法
• 2.2.3 标准曲线的绘制
• 2.2.4 重现性试验
• 2.2.5 稳定性试验
• 2.2.6 回收率的测定
• 3 小结
• 3.1 讨论
• 3.2 小结
• 第二章 二氟尼柳缓释制剂处方前研究
• 1 二氟尼柳溶解度的测定
• 1.1 二氟尼柳在一些溶剂中的溶解性
• 1.2 二氟尼柳在不同pH溶液中的溶解度
• 2 二氟尼柳溶液稳定性考察
• 2.1 实验方法
• 2.2 实验结果
• 3 有关物质
• 3.1 中国药典2005年版HPLC法测定有关物质
• 3.1.1 测定方法
• 3.1.2 系统适用性试验
• 3.1.3 测定结果
• 3.2 TLC法
• 4 二氟尼柳原料药的稳定性初步考察
• 4.1 光照试验
• 4.2 露置空气试验
• 4.3 高湿试验
• 4.4 高温试验
• 5 小结
• 第三章 二氟尼柳缓释片的制备
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 实验方法与结果
• 2.1 缓释片的制备工艺
• 2.2 释放度数据的统计分析
• 2.3 缓释片的单因素考察
• 2.3.1 处方因素对药物释放的影响
• 2.3.2 工艺因素对药物释放的影响
• 2.4 缓释片的处方筛选
• 2.4.1 正交试验设计
• 2.4.2 正交试验结果
• 2.4.3 数据处理与分析
• 2.5 缓释片的质量考察
• 2.5.1 释放均一性
• 2.5.2 工艺重现性
• 3 讨论
• 3.1 片芯中辅料对二氟尼柳稳定性影响
• 3.2 处方影响因素的考察
• 3.2.1 HPMC粘度的选择
• 3.2.2 填充剂种类及用量的选择
• 3.2.3 粘合剂种类的选择
• 3.2.4 润滑剂用量的选择
• 3.3 制剂工艺的选择
• 4 小结
• 第四章 缓释片释药机理的初步探讨及稳定性考察
• 1 实验材料
• 1.1 原料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 释药机理的研究
• 2.1 释药机理的初步探讨
• 2.2 释药机理的进一步分析
• 2.3 HPMC粘度对释药机理的影响
• 2.4 HPMC用量对释药机理的影响
• 2.5 粘合剂种类对释药机理的影响
• 3 稳定性的初步考察
• 3.1 考察项目
• 3.1.1 外观
• 3.1.2 含量测定
• 3.1.3 释放度
• 3.2 影响因素实验及结果
• 3.2.1 实验方法
• 3.2.2 实验结果
• 3.3 加速实验及结果
• 3.3.1 实验方法
• 3.3.2 实验结果
• 4 讨论
• 5 小结
• 第五章 二氟尼柳缓释片体内家犬药动学研究
• 1 实验材料
• 1.1 原料与试剂
• 1.2 仪器
• 1.3 实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 体内分析方法的建立
• 2.1.1 色谱条件
• 2.1.2 标准溶液的配制
• 2.1.3 血浆样品的处理与测定
• 2.1.4 方法专属性考察
• 2.1.5 标准工作曲线与线性范围
• 2.1.6 方法准确度与精密度
• 2.1.7 回收率试验
• 2.1.8 预处理稳定性
• 2.1.9 冻融稳定性
• 2.1.10 室温稳定性
• 2.2 药物动力学研究实验方法
• 2.2.1 给药方案
• 2.2.2 血样采集
• 2.2.3 血药浓度测定结果
• 2.3 药动学参数计算
• 2.4 相对生物利用度
• 2.5 生物等效性
• 2.5.1 方差分析
• 2.5.2 双单侧t检验和90%置信区间法
• 3 讨论与小结
• 3.1 讨论
• 3.1.1 体内分析方法的建立
• 3.1.2 生物等效性
• 3.2 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢