急性药物性肝损伤住院病例的临床分析、随访及其CYP2E1基因多态性的临床研究

论文摘要

背景:急性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式,是药物肝毒性临床监测和防治的重点,也是临床医生执业过程中可能遇到的职业风险问题。与发达国家临床研究状况比较,我国药物不良反应监测系统不完善,药物性肝病临床研究报道欠规范、欠深入,尚缺乏中国药物性肝损伤的肝药酶遗传多态性临床研究资料。因此,有必要采用国际公认的诊断标准,相对规范地调查分析急性药物性肝损伤历年住院病例诊治状况,进而随访调查急性药物性肝损伤出院后的转归,并探讨与急性药物性肝损伤发病有关的肝药酶遗传多态性问题。目的:回顾性调查分析我院近年住院诊治急性药物性肝损伤的状况及其临床诊治规律,寻求建立急性药物性肝损伤的临床诊治线索及其简便诊断标准;随访评价急性药物性肝损伤患者的出院后转归,研究急性药物性肝损伤自然史及其进一步防治策略;结合检测CYP2E1基因型,分析探讨中国汉族CYP2E1基因多态性与急性药物性肝损伤发病之间是否存在遗传敏感性。方法:回顾性调查2000年到2007年住院诊断的急性药物性肝损伤病例数280例,剔除资料不完整26例,可供实际分析病例数254例。采用RUCAM评分系统,对每份病例报告进行关联性量化评分。并通过门诊和电话方式对同意参加随访研究的患者进行随访研究,记录每月复查肝生化的情况,了解肝生化恢复或加重的过程。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析技术检测63例药物相关性肝损伤患者和70例健康对照者CYP2E1基因多态性。结果:（1）药物性肝损伤住院诊治数有升高趋势。采用RUCAM评分系统,急性肝损伤与药物之间的关联性程度及其比例依次为:非常可能占11.4%,很可能占34.3%,可能占50.0%,不大可能占4.3%,无关占0%。其中≤2分的共11例,认为是非药物相关性肝损伤,实际药物相关性肝损伤243例纳入临床分析。（2）重症药物性肝损伤25例,住院期间死亡6例,出院后死亡10例,病死率64%,死因为肝性脑病和凝血障碍。1例治愈,另有8例因病情恶化出院,但无法追踪其后病情变化。（3）符合“Hy定律”病例（即肝细胞型黄疸）死亡率至少为11.9%,而胆汁淤积型/混合型黄疸患者死亡率为2.2%,肝细胞型黄疸患者死亡率明显高于非肝细胞型黄疸（P＜0.05）。（4）可能导致急性药物性肝损伤的药物种类最常见为抗结核药物、中药、抗肿瘤药物,而在重症/死亡患者中,最常见的药物是中药、抗结核药物和抗生素。（5）在有随访记录的70例急性药物性肝损伤患者中,10例急性肝衰竭患者急性期内死亡,1例急性肝衰竭行肝移植,目前存活。在其余59例非重症肝损伤患者中,进行为期至少6个月的随访,平均随访时间28个月（6—84月）。随访资料提示,肝细胞型肝损伤恢复较胆汁淤积型和混合型为快（P=0.035）;在3例肝功能持续异常时间超过急性期范围的患者中,2例肝细胞型肝损伤最终恢复正常,1例胆汁淤积型肝损伤则因形成肝硬化、腹水而死亡。（6）CYP2E1基因型（CYP2E1c1/c1,CYP2E1c1/c2,CYP2E1c2/c2）和等位基因（c1和c2）频率在药物性肝损伤组和正常对照组分布差异均无显著性。结论:采用国际共识意见制定的药物性肝损伤生化指标定义、分型及其因果关系评价量表,有助于规范药物性肝损伤临床研究。急性药物性肝病住院诊治数有升高趋势,急性重症药物性肝损伤死亡数和恶化出院数比例大,缺乏有效治疗措施。随访研究证实,绝大多数病例在急性期内可完全恢复正常,预后良好,少数病程迁延,个别可进展为肝硬化而死亡。CYP2E1基因具有多态性,C2等位基因比例明显高于欧美人群,未发现CYP2E1基因多态性与发生药物性肝损伤之间存在遗传易感性。

论文目录

• 中英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 正文
• 1 前言
• 2 材料和方法
• 2.1 研究对象及其临床资料收集方法
• 2.2 急性药物性肝损伤调查表主要内容及其资料完整性评价标准
• 2.3 急性药物性肝损伤诊断方法
• 2.4 药物性肝损伤与CYP2E1遗传多态性关系研究的实验方法
• 2.5 统计学处理
• 3 结果
• 第一部分 急性药物性肝损伤住院病例回顾性研究
• 3.1 住院病例资料完整性评价
• 3.2 急性药物性肝损伤逐年住院就诊情况
• 3.3 药物相关性急性肝损伤临床类型及其病死率
• 3.4 急性药物性肝损伤相关因素分析
• 3.5 急性药物性肝损伤关联性评价
• 3.6 诱发急性药物性肝损伤的药物类型
• 第二部分 急性药物性肝损伤临床随访研究
• 3.1 药物性肝损伤随访前临床资料
• 3.2 药物性肝损伤的自然病程和预后
• 第三部分 药物性肝损伤与CYP2E1遗传多态性关系研究
• 3.1 CYP2E1基因多态性检测
• 3.2 健康人群CYP2E1基因多态性分布状况
• 3.3 CYP2E1基因多态性和药物性肝损伤易感性的关系
• 4 讨论
• 4.1 急性药物性肝损伤住院病例的临床分析
• 4.2 急性药物性肝损伤随访研究
• 4.3 CYP2E1遗传多态性与药物性肝损伤关系的初步研究
• 5 结论
• 参考文献
• 附录 个人简历
• 致谢
• 综述
• 1 摘要
• 2 正文
• 3 参考文献