抗高血压药物缬沙坦的合成研究

论文摘要

肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。其活性激素是血管紧张素Ⅱ（AⅡ），AⅡ与其相应的AⅡ受体结合，产生一系列的生物效应，导致血管收缩、醛固酮释放，最终引起血压升高。非肽类AⅡ受体拮抗剂专一性的作用于AⅡ受体，以其口服吸收好、作用时间长、降压活性强等优点被广泛看好，在上市后的短短数年间，即成为抗高血压药物的主打产品。而1998年上市的缬沙坦，是第一个不含咪唑环的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，拮抗活性强、半衰期长，引人关注。其应用前景十分广阔，市场潜力十分巨大。本论文主要完成以下几个方面的工作：（1）参考了药物缬沙坦已知的合成方法，设计了以邻氯苯腈、对氯甲苯为原料，合成的2′-氰基-4-甲基联苯经成四氮唑反应、引入保护基团、溴化得到N-（三苯基甲基）-5-（4′-溴甲基联苯-2-基）四氮唑，然后与氨基酸酯发生N-烷基化反应，尔后与戊酰氯进行酰胺化反应，最后脱保护基得目标产物的合成路线。（2）合成了2′-氰基-4-甲基联苯、2-（1-氢-四唑）-4′-甲基联苯、2-[（三苯基甲基）四唑]-4′-甲基联苯、2-[（N-三苯基甲基）四唑]-4′-溴化甲基联苯、N-[2′-（N-三苯甲基）-四唑-5-基]-[（1，1′-联苯-4-基）-甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐、N-[2′-（N-三苯甲基）-四唑5-基]-[（1，1′-联苯-4-基）-甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯以及最终产物缬沙坦，并分别对其进行了表征。（3）改进了成四氮唑反应的反应工艺，采用三氟甲磺酸锌为催化剂，使反应温度由原来的140℃降低到100℃附近，反应时间从三十几个小时缩短到6.5小时，大大降低了反应物叠氮化钠爆炸的危险性。采用水作溶剂，最大限度的降低了污染和节约了成本。（4）在考察了原料配比、催化剂用量、溶剂用量和反应时间等影响因素对反应收率影响的基础上，通过均匀实验设计优化了成四氮唑反应的反应条件。在最佳合成条件下，2-（1-氢-四唑）-4′-甲基联苯的收率可达91.6％。（5）在参考大量文献的基础上，通过试验对保护基团的脱除进行了探讨，找到了最佳的脱掉羧基的保护基团酯基和四氮唑的保护基团三苯甲基工艺，克服了以往合成缬沙坦专利中出现的诸如经济上、环保上以及产品质量上的问题。本工艺操作简单，反应条件温和，产物收率高，对工业化生产有较高的参考价值。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 综述
• 1.1 高血压疾病概况
• 1.2 关于高血压药物研制和开发的意义
• 1.3 新型抗高血压药物——血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及前景介绍
• 1.3.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
• 1.3.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
• 1.3.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的前景介绍
• 1.4 抗高血压药物——缬沙坦
• 1.4.1 缬沙坦简介及本课题研究背景
• 1.4.2 缬沙坦的构效关系
• 1.5 合成路线的选择和设计
• 1.5.1 合成路线设计中应考虑的因素
• 1.5.2 文献报道缬沙坦的合成
• 1.5.3 本文采用的缬沙坦的合成方法
• 第二章 2-氰基-4′-甲基联苯的合成
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 仪器和药品
• 2.1.2 2-氰基-4′-甲基联苯的合成
• 2.1.3 产物鉴定
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 反应机理
• 2.2.2 关于副反应的讨论
• 2.2.3 催化剂对反应的影响
• 2.2.4 溶剂对反应的影响
• 2.2.5 溶剂用量对反应的影响
• 2.2.6 滴加速度对反应的影响
• 2.3 结论
• 第三章 2-[（N-三苯基甲基）四唑]-4′-溴化甲基联苯的制备
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 仪器与药品
• 3.1.2 2-[（N-三苯基甲基）四唑]-4′-溴化甲基联苯的制备
• 3.1.3 产物鉴定
• 3.2 实验设计
• 3.2.1 均匀设计简介
• 3.2.2 均匀设计试验方案及结果
• 3.2.3 数学模型的选择
• 3.2.4 预报与验证
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 反应机理
• 3.3.2 反应条件的选择
• 3.4 结论
• 第四章 N-[2′-（N-三苯甲基）-四唑-5-基]-[（1,1′-联苯-4-基）-甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的合成
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 仪器和药品
• 4.1.2 N-[2′-（N-三苯甲基）-四唑-5-基]-[（1,1′-联苯-4-基）-甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐（简称缩合物盐酸盐）的合成
• 4.1.3 产物鉴定
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 氨基酸的保护
• 4.2.2 关于缚酸剂的的使用
• 4.2.3 关于反应条件的控制
• 4.3 结论
• 第五章 N-[2′-（N-三苯甲基）-四唑-5-基]-[（1,1′-联苯-4-基）-甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯的合成
• 5.1 实验部分
• 5.1.1 仪器和药品
• 5.1.2 N-[2′-（N-三苯甲基）-四唑-5-基]-[（1,1′-联苯-4-基）-甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯的合成
• 5.1.3 产物鉴定
• 5.2 结果与讨论
• 5.2.1 反应机理
• 5.2.2 操作方法的选择
• 5.2.3 原料配比对反应的影响
• 5.2.4 反应温度对收率的影响
• 5.2.5 催化剂用量对反应的影响
• 5.3 结论
• 第六章 缬沙坦的制备
• 6.1 试验部分
• 6.1.1 仪器和药品
• 6.1.2 缬沙坦粗品的合成
• 6.1.3 缬沙坦的精制
• 6.2 缬沙坦结构鉴定
• 6.2.1 对照品制备方法
• 6.2.2 熔点及纯度测定
• 6.2.3 液相色谱测定
• 6.2.3 元素分析
• 6.2.4 红外吸收光谱
• 1H核磁共振'>6.2.5¹H核磁共振
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 三苯甲基的脱保护问题
• 6.3.2 终产物甲基酯的皂化问题:
• 6.3.3 精制溶剂的选择
• 6.4 结论
• 第七章 总结与建议
• 7.1 主要结论
• 7.2 建议
• 参考文献
• 附图
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的论文