朱桂成（滨海新区北塘街社区卫生服务中心300453）
【摘要】随着现代科学技术的进步，在胰岛素制剂不断发展的同时，胰岛素应用技术亦不断完善，不知挽救了多少糖尿病人的生命。遗憾的是糖尿病的患病率，特别是2型糖尿病(T2DM)，全世界范围内都在显著增加。预防或者延迟疾病进展的策略受到人们越来越多的重视。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能异常是2型糖尿病发病的两个重要环节，IR的变化提示在临床糖尿病到来之前，胰岛素抵抗持续存在且有逐渐增高的趋势，即使在临床糖尿病发生之后，胰岛素抵抗的倾向并未有所缓解，而与此同时，β细胞的胰岛素分泌功能却在逐步减退。揭示了2型糖尿病的发生发展过程中胰岛素分泌不断恶化的特点[1]。近年人们逐渐认识到：2型糖尿病人应当早期应用胰岛素，只要用之得当，不仅安全，而且益处多多，临床实践证明预混胰岛素联合二甲双胍强化治疗能够更好的治疗2型糖尿病[2]。现就2型糖尿病强化胰岛素治疗方案的选择与临床应用指征探讨如下。
【关键词】糖尿病胰岛素胰岛素治疗指征强化胰岛素治疗
【中图分类号】R458+.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）22-0109-02
1流行病学
1.12型糖尿病的发病机制主要是胰岛β细胞的功能缺陷和胰岛素抵抗（IR）。对此也有不同观点，最有名的论据是对美国Pima印第安人的调查，提出“胰岛β细胞功能衰退是导致2型糖尿病发生的主导因素”的观点[3]。UKPDS研究显示，在2型糖尿病初诊时，病人β细胞的功能约为正常人的50％，随着病程的延长，β细胞功能将以每年4.5％的速度进行性下降。我们必须承认这样一个事实：IGR各阶段均存在不同程度的IR和β细胞功能异常,其中IFG和IGT有不同的发病机制和过程,提示对于不同糖代谢异常患者需要不同的治疗方式,以延缓血糖代谢异常的进展[4]。
1.2改善胰岛素抵抗长期高血糖可以通过下调葡萄糖转运系统而加重胰岛素抵抗（IR）。芬兰学者观察到，胰岛素治疗使胰岛素作用的受体后缺陷得到部分逆转，从而保持较低血糖值。此外经过两周治疗以后，平均每日胰岛素需要量下降23％。迄今临床上并没有证据显示应用胰岛素可以加剧胰岛素抵抗，恰恰相反，经过胰岛素治疗后能够增加外周组织对胰岛素敏感性。对有明显高血糖的新诊断的2型糖尿病患者，胰岛素强化治疗和口服降糖药物均能达到良好血糖控制的目的，显著改善胰岛β细胞功能，减轻胰岛素抵抗。胰岛素强化治疗较口服降糖药物更迅速，且能更显著改善胰岛β细胞功能[5]。
1.3减少慢性并发症的发生UKPDS试验表明，HbA1C每增加1％，心梗危险性增加14％，卒中危险性增加12％，充血性心衰危险性增加16％,微血管并发症的风险降低35%[6]。通过强化治疗可以显著减少2型糖尿病的微血管慢性并发症。空腹血糖小于7.8mmol/L、糖化血红蛋白小于7％即可显著降低微血管病变。在强化治疗组及常规治疗组之间，ＨｂＡ１ｃ均值的绝对差异为0.9％，即强化治疗组中的HbAlc低于常规治疗组11％[7]。
1.4强化治疗与低血糖风险通过胰岛素的强化治疗，可以降低相关并发症的发生危险，血糖得到严格控制，大大减少了慢性并发症，与此同时低血糖风险也相应增加。权衡利弊，显然这不应成为排斥胰岛素应用的理由。加强血糖控制的胰岛素强化治疗可明显减少与糖尿病有关的终点事件发生。在糖尿病控制与并发症研究中发现,强化治疗组患者严重低血糖(需要治疗的低血糖)的发生率比接受常规治疗的患者增加了3倍,所以进行胰岛素强化治疗的患者低血糖的预防与控制至关重要[8]。随着新的胰岛素类似物的出现，在同等疗效情况下低血糖的发生率明显减少。另外，通过加强糖尿病教育和血糖自我监测、改进正确胰岛素治疗方案，完全能够做到扬长避短，安全达标。
1.5胰岛素与体重增加胰岛素应用可引起体重增加（特别强化胰岛素治疗），而肥胖被认为是胰岛素抵抗中的主要因素。在UKPDS中，接受强化治疗的患者体重增加高于常规治疗组；胰岛素治疗的患者平均增重4kg。然而，强化治疗微血管及慢性并发症等糖尿病终点事件明显减少，提示强化血糖控制对决定治疗成功更重要。二甲双胍联合胰岛素治疗在提供良好血糖控制的同时，没有明显的体重增加[9]。这说明将胰岛素与双胍类药物联用，并且加强饮食控制及运动锻炼，既能避免体重明显增加，又使血糖得到良好控制。对于已经接受胰岛素治疗的患者，体重增加会让患者有失败感导致血糖控制恶化。这种常见问题被称为“心理性胰岛素抵抗”，暗示着无论医师还是患者都不愿意起始胰岛素治疗[10]。
1.6胰岛素的应用策略人体生理性胰岛素分泌分为空腹状态下的“基础胰岛素分泌”和进餐时的“餐时胰岛素分泌”。当今的胰岛素治疗策略，一是强调更加精细、更加符合胰岛素的生理分泌模式；二是主张早期应用胰岛素，才能有效逆转和保护胰岛β细胞的功能。三是主张个体化应用。
2胰岛素强化治疗的选择
2.1美国糖尿病协会（ADA）[13]和欧洲糖尿病研究协会（EASD）发表"共识"中也指出,在治疗2型糖尿病时,如果生活方式+二甲双胍不能使血糖（HbA1c<7.0%）达标,就应该加用基础胰岛素,如果继续治疗仍不能达标,则推荐胰岛素强化治疗[14].美国临床内分泌医师协会（AACE）指南亦推荐在口服降糖药物治疗不理想（HbA1c<6.5%）的情况下开始基础或预混胰岛素治疗，首选胰岛素类似物。
2.2新诊断的糖尿病患者应用胰岛素进行短期强化治疗，特别是在2型糖尿病的早期，给予强化胰岛素治疗尽快使血糖接近正常水平，及时纠正胰岛素抵抗和高糖毒性。国内外的研究结果表明，在糖尿病早期给予短期胰岛素的强化治疗可诱导出一个长的“蜜月期”[15]。随着我国糖尿病患病率的增高,在内科门诊患者中经常会遇到新诊断的糖尿病患者。对于一些血糖较高的新诊断糖尿病患者,近年来提出胰岛素短期强化治疗。胰岛素是作用最强的降糖药物,可较快并有效地降低血糖,最大程度地解除糖毒性对胰岛β细胞的影响,所以2型糖尿病患者应尽快行外源性胰岛素替代治疗,使血糖迅速恢复正常,解除糖毒性,从而促使胰岛β细胞的功能恢复以延缓糖尿病的自然病程进展[16]。
2.3若胰岛素起始治疗仍无法使血糖控制达标，则应及时采用胰岛素强化治疗：基础胰岛素或每日两次预混胰岛素起始方案可转换为基础-餐时胰岛素强化方案，每日一次基础/预混胰岛素可转换为预混胰岛素类似物强化方案。与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物更接近生理胰岛素分泌模式，速效部分起效更快，达峰更高，可以更好地控制餐后血糖，同时低血糖风险更低；中效部分吸收缓慢，作用持久，可以提供有效的基础胰岛素水平。叶帅等对34例2型糖尿病患者的6年胰岛素强化治疗的观察结果显示:2型糖尿病患者接受长期胰岛素强化治疗可以获得良好安全长期血糖控制,对生活质量没有造成不良影响[17]。
2.4胰岛素强化治疗降糖效果明显,血糖控制良好可使胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗得到改善,胰岛素早时相分泌与血糖控制的速度相关性不明显,与血糖下降的幅度相关[18]。
3胰岛素强化治疗方案
3.1如何由基础胰岛素转换为预混胰岛素在基础胰岛素治疗（每日一次或两次）的基础上，若HbA1c控制不佳（8%以上），可改用双时相门冬胰岛素30治疗。②若HbA1c在7%-8%，则根据空腹血糖（FPG）的控制情况调整治疗方案：若FPG控制尚可（6mmol/L），改为每日两次双时相门冬胰岛素30；若FPG>6mmol/L，即通过调整基础胰岛素剂量使FPG降至6mmol/L以下（如果因反复低血糖限制了基础胰岛素的上调，或者基础胰岛素剂量已达到每日0.5U/kg，这时可以考虑每日两次双时相门冬胰岛素30）。剂量转换遵循以下原则：按总剂量1∶1转换为双时相门冬胰岛素30，早晚餐前等剂量应用（50∶50），推荐每周调整一次剂量，同时停用磺脲类药物，可继续服用二甲双胍，至于是否停用噻唑烷二酮类药物应根据指南和诊疗常规来考虑.
3.2如何通过增加注射次数转换为强化治疗以FPG和晚餐前血糖为依据，采用双时相门冬胰岛素30这种制剂，通过增加注射次数即可实现由起始治疗向强化治疗的过渡。其中由每日一次改为每日两次时，日剂量不变，早晚餐前等剂量分配；若需要由每日两次加为每日三次，则午餐前增加6U或每日总剂量的10%，并减少早餐前剂量（4U）。速效胰岛素类似物避免了短效人胰岛素的缺点,是快速起效的新型降糖药物。它起效快,达峰快,恢复基础状态快,更加符合生理要求,因而可以使糖尿病患者糖化血红蛋白(ＨｂＡ1ｃ)水平能够控制在理想的范围内,更好地控制餐后血糖,获得更少的低血糖发生率以及更加灵活的生活和治疗方式。
3.3作为糖尿病治疗最有力的武器，胰岛素的强化治疗，可以帮助血糖较高的初发2型糖尿病患者，迅速控制血糖，缓解高血糖毒性对β细胞的损害，部分减轻胰岛素抵抗和逆转β细胞功能。胰岛素强化治疗方案的多次皮下注射方案包括餐时+基础胰岛素和3次/日预混胰岛素类似物[19]。餐时+基础胰岛素多次皮下注射的治疗方案是传统的胰岛素强化治疗方案，接近生理性胰岛素分泌模式，包括每日三餐前餐时胰岛素和睡前基础胰岛素的4次皮下注射。地特胰岛素为长效胰岛素类似物，能覆盖全天24小时，无明显峰值，变异性小，减少空腹、餐前和夜间低血糖风险，用于睡前注射，控制全天的基础血糖。早期胰岛素强化治疗达标后，维持长期平稳的血糖控制也非常重要。
3.4胰岛素泵治疗胰岛素泵包括连续皮下胰岛素输注泵（CSII）和腹腔内植入型胰岛素输入泵。胰岛素泵治疗是糖尿病治疗的一种较新手段。2型糖尿病患者用胰岛素输注泵能达到稳定地严格控制血糖。而腹腔内植入型胰岛素输注泵，采用了与正常胰岛素转运途径相似的给药方式，具有明显的生理优势，且比皮下释放胰岛素吸收更快，比等量的皮下胰岛素引起的外周胰岛素水平更低。刘郎生等用100例2型糖尿病患者随机分成观察组和对照组,观察组使用胰岛素泵持续皮下注射胰岛素。结果两种方法均可有效地控制血糖,但观察组疗效优于对照组且胰岛素应用剂量减少,低血糖发生几率下降,两组差异有统计学意义(P<0.05)。结论胰岛素泵疗效佳,是治疗糖尿病最有效的方法之一,建议临床进一步推广[20]。
总之，控制2型糖尿病血糖的目的使血糖和糖化血红蛋白正常化，且无过胖和低血糖发生，对生活质量无不利影响。在胰岛素强化治疗时，应强调限制体重的增加，使强化胰岛素治疗2型糖尿病更安全，更有效。
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