精氨酰胺类化合物与PAD4蛋白的对接分析及分子动力学模拟

论文摘要

精氨酸脱亚胺酶4（Protein Arginine Deiminase 4,PAD4）是近年来发现的治疗类风湿性关节炎的新靶点,精氨酰胺类化合物与PAD4有较好的相互结合,可作为药物先导化合物,本文依据已知的PAD4-L-苯甲酰精氨酰胺（benzoyl-L- arginine amide, BAA）的晶体复合物的作用模式建立精氨酰胺类物质与PAD4的相互作用的模型。结果表明BAA与PAD4共形成7个氢键,形成氢键的氨基酸残基包括Arg374,Asp350,Asp473和Arg639,另外的关键氨基酸残基主要包括Arg372,His471和Cys645。为了设计更优良的先导化合物,对BAA进行电子等排体设计,建立了包含82个类似物的电子等排体构象库。将设计的配体与受体蛋白PAD4进行对接,依据FlexX打分结果及建立的相互作用模型,对Docking结果进行筛选,得到了8个打分结果优于BAA的化合物。其中BAA上苯环的6位碳原子的H用羟基或Cl原子取代;BAA的骨架碳原子第10位,11位用氮原子取代;17位氮原子用CONH取代;BAA上末端苯环用杂环电子等排体取代。Docking得分更高的原因主要归因于三个方面:氢键结合更加合理;电荷相互作用更强;亲水疏水性作用更强。最后,挑选了两个得分高的化合物,对接到PAD4蛋白活性腔中,得到小分子-蛋白复合物,然后对复合物进行了分子动力学模拟,得出了精氨酰胺类化合物和PAD4作用模式的进一步信息。动力学结果表明配体和活性部位的受体氨基酸构造变动很小,说明了设计出的配体与PAD4受体相互作用的稳定性。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 引言
• 1.2 PAD4 的结构及其作用机制
• 1.2.1 风湿性关节炎与PAD4 的关联
• 1.2.2 作用机制
• 1.3 虚拟筛选和新药发现
• 1.3.1 计算机辅助药物设计的策略及方法
• 1.4 计算机辅助药物设计所涉及到的相关技术
• 1.4.1 构象分析方法
• 1.4.2 分子对接方法
• 1.4.3 分子动力学
• 1.5 生物电子等排体
• 1.5.1 生物电子等排体定义
• 1.5.2 生物电子等排原理与药物设计
• 1.6 研究内容和研究意义
• 第二章 苯甲酰精氨类物质与受体蛋白的对接模型研究
• 2.1 实验材料
• 2.2 计算平台
• 2.2.1 硬件平台
• 2.2.2 软件平台 Sybyl 6.92
• 2.3 对接实验过程
• 2.3.1 受体蛋白的准备
• 2.3.2 配体化合物分子构型的优化
• 2.3.3 分子对接计算
• 2.4 对接方法验证
• 2.5 对接结果分析
• 2.6 本章小结
• 第三章 电子等排体的对接
• 3.1 实验材料
• 3.1.1 经典的电子等排体取代
• 3.1.2 非经典的电子等排体取代
• 3.1.3 额外编号的电子等排体取代
• 3.2 计算平台
• 3.3 对接实验过程
• 3.4 电子等排体对接结果分析
• 3.4.1 经典的电子等排体取代
• 3.4.2 非经典的电子等排体取代
• 3.5 本章小结
• 第四章 苯甲酰精氨类物质与PAD4 的动力学研究
• 4.1 实验材料
• 4.2 计算平台
• 4.2.1 硬件平台
• 4.2.2 软件平台
• 4.3 分子动力学模拟的实验建立过程
• 4.3.1 实验材料的准备
• 4.3.2 复合物结构的预处理
• 4.3.3 分子动力学模拟
• 4.4 实验结果与讨论
• 4.5 本章小结
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 参考文献
• 附录
• 致谢