盐酸头孢甲肟的合成工艺研究

论文摘要

本文综述了β-内酰胺类抗菌药物的作用机制及临床上常用的药物,详细介绍了盐酸头孢甲肟（cefmenoxime hydrochloride）的研究现状。盐酸头孢甲肟是日本武田20世纪70年代研发的第三代头孢菌素,凭借其广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶高稳定性,广泛用于敏感菌所致的各种感染性疾病的治疗。本文对盐酸头孢甲肟的合成工艺进行了研究。在综合文献的基础上总结出了三条合成路线,并进行了可行性分析,着重对其中一条路线进行了实验考察。通过“一勺烩”反应,以乙酰乙酸乙酯为原料经过溴代、肟化、甲基化、环合反应得到（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯,通过改变肟化剂、溶剂等,使收率达到73%;将此酯碱水解并用2-巯基苯并噻唑活化制得（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酰-2苯并噻唑硫酯（AE-活性酯）;用4-甲基硫代半卡巴肼合成1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑（MMT）,将此侧链与7-氨基头孢烷酸（7-ACA）进行取代反应得到7-氨基-3-（1-甲基-1H-5-四氮唑基）硫甲基头孢烷酸盐酸盐（7-ACT-MMT·HCl）,收率达到95%;7-ACT-MMT·HCl与AE-活性酯进行酰化反应得到目标产物,收率提高到93.0%。本路线共九步反应,总收率为26%,目标产物的结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及红外光谱确证。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 前言
• 1.1 β-内酰胺类抗菌药物的研究概况
• 1.2 抗菌药物盐酸头孢甲肟
• 第二章 盐酸头孢甲肟的合成路线选择
• 2.1 盐酸头孢甲肟的合成路线选择
• 2.2 各主要中间体的合成路线选择
• 2.2.1 1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑的合成路线选择
• 2.2.2（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯的合成路线选择
• 2.2.3（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸的合成路线选择
• 2.2.4（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸2-苯并噻唑硫酯的合成路线选择
• 2.2.5 7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基）头孢烷酸盐酸盐的合成路线选择
• 第三章 盐酸头孢甲肟的工艺研究
• 3.1 1-甲基5-巯基-1H-四氮唑的合成工艺研究
• 3.2（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯的合成工艺研究
• 3.3（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸的合成工艺研究
• 3.4（Z）2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸2-苯并噻唑硫酯的合成工艺研究
• 3.5 7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基-硫甲基）头孢烷酸盐酸盐的合成工艺研究
• 3.6 盐酸头孢甲肟的合成工艺研究
• 3.7 盐酸头孢甲肟的精制
• 第四章 实验部分
• 第五章 结论
• 发表文章
• 致谢
• 参考文献
• 附图