论文摘要
第一部分:谷胱甘肽硫转移酶（GST）M1基因在乳腺癌发生中的复杂地位雌激素是引起乳腺癌的重要风险因素,雌激素醌类代谢产物是引起基因突变、导致乳腺癌发生的重要元凶。在正常乳腺组织中,部分Ⅱ期代谢酶承担着代谢雌醌或转化雌醌的作用。雌醌既能被醌氧化还原酶（NQO）还原形成半醌或其他物质后经由COMT途径被代谢;也可以通过谷胱甘肽硫转移酶（GST）途径被结合后降解清除。因此,NQO和GST这两类雌醌代谢酶与乳腺癌关系密切。很多研究针对GSTM1基因缺失多态与乳腺癌的发生风险开展了研究,但目前尚无一致性结论。不仅如此,此前的研究仅区分GSTM1有或无的状态,GSTM1基因剂量效应与乳腺癌发生的关系至今未被阐明。本研究第一部分中,我们首先开展了包括1920例研究对象的病例对照研究。结果显示GSTM1-null型（GSTM1-/-）相对于GSTM1-present型[包括纯合野生型（+/+）和杂合型（+/-）]提高了乳腺癌发生的风险。将我们的结果联合了40个相关研究进行Meta分析,得到总OR值为1.10（P＜0.001）。出乎意外的是,后续三分法研究提示,GSTM1+/+型相对于GSTM1+/-型也是风险型。为了深入研究GSTMl基因剂量与乳腺癌发生之间的关系,我们对GSTM1基因内的单核苷酸多态（SNP）进行了分析,发现一个位于GSTM1启动子区域的多态与乳腺癌发生显著相关。该多态能影响所在基因序列与转录因子AP-2α的结合活性,并最终影响启动子活性与GSTM1的mRNA表达水平。然而,该SNP低活性的等位基因对应于保护性作用。我们的结果提示GSTM1在乳腺癌发生中具有相对复杂的基因剂量关系,而非原先所预测的那样呈现乳腺癌风险与基因剂量是线性关系,而是U型曲线关系。从基因剂量效应来看,大概GSTM1单等位基因60-70%的表达即可满足正常生理对抗乳腺癌致病代谢物的需要。GSTM1功能完全缺失或者活性过强均是有害的。这一复杂的量效关系值得引起我们的注意。第二部分:GSTM4-GSTM2-GSTM1-GSTM5-GSTM3基因簇多态性和乳腺癌易感性的关联研究GSTMs基因簇串联排列于染色体lp13.3。目前虽然对GSTM1基因缺失多态予以了较多研究,对GSTM1-5基因簇多态与乳腺癌的关系尚缺乏报道。在第二部分研究中,我们针对GSTMs基因簇进行关联分析,对在此64 kb基因区域内的11个SNP进行大规模分型（847病例vs.676对照）。关联分析按GSTM1亚组进行分析。在GSTM1-/-组中,我们发现位于M3-like基因区的一个SNP在病例组和对照组中分布具有显著差异(P=2.0×10-4,校正后P=0.001),变异型等位基因相对于野生型等位基因的OR值为1.75（95%CI:1.26-2.44）。相反,在GSTM1+/-组中,我们未能发现任何有意义的多态位点。流行病学的研究数据结合功能研究结果,提示保护型的基因型对应于高表达GSTM3的生物学效应。我们认为,M3-like基因多态与乳腺癌发生相关,GSTM3可能起到保护乳腺组织对抗致癌物质的作用,但是这种作用仅在GSTM1缺失时才显著。第三部分:NRH醌氧化还原酶2（NRH:Quinone Oxidoreductase 2,NQO2）与乳腺癌遗传易感性的关联研究和功能论证NRH醌氧化还原酶2（NQO2）不仅具有代谢雌醌的生物学活性,也具有稳定p53的功能,因此NQO2可作为乳腺癌易感候选基因。目前针对NQO2与乳腺癌的研究还非常少,在第三部分里,我们着重研究了乳腺癌和NQO2的关系。首先,我们通过病例对照研究（n=1,604）发现两个NQO2基因多态与散发性乳腺癌明显相关。这两个位点分别为29 bp-插入/缺失多态（29bp-I/D）与rs2071002（+237A＞C）多态,均位于NQO2启动子区。29bp-I/D的D等位基因与rs2071002的+237C等位基因能显著降低乳腺癌的发生风险（OR分别为0.76,P=0.0027;0.80,P=0.0031）。不仅如此,NQO2多态与野生型p53乳腺癌特异性相关(最显著的P值为3.3×10-6)。这些一期研究中的发现,在第二期以家族性/散发性人群为主的病例对照研究中得到了进一步验证（n=1,442）。两期研究（n=3,046）的联合P值是3.8×10-7（29bp-I/D）与2.3×10-6（rs2071002）。我们进一步揭示了这两个具有潜在功能意义位点的作用机制。29bp-I/D通过29-Ⅰ等位基因引入了转录抑制因子Sp3的结合位点而起作用;rs2071002的+237A等位基因通过消除转录增强因子Sp1的结合位点而起作用。最后,我们在组织标本中验证了保护型多态位点所对应的NQO2表达水平更高。总之,我们的研究提示NQO2是一个乳腺癌易感基因。
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