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滋肾健脾化瘀方对糖尿病视网膜病变的临床疗效及抗细胞凋亡的机理研究

2020-11-23阅读(618)

滋肾健脾化瘀方对糖尿病视网膜病变的临床疗效及抗细胞凋亡的机理研究

论文摘要

糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy,DR）是糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）最常见的并发症。属中医“消渴目病”范畴,病因复杂,并发症多,致盲率高。其发病机理未明,缺乏安全有效的治疗方法。目前随着细胞凋亡研究的不断深入,发现DR的发生发展与视网膜神经细胞的异常凋亡和病变有着密切联系,且神经细胞的凋亡为不可逆转性,故在DR早期若能寻找出一种抑制或延缓神经细胞凋亡的药物将会对高糖情况下神经视网膜的损伤起到保护作用,从而达到治疗目的。中药复方是目前中医眼科临床上防治早期DR的主要手段,对治疗早期DR积累了较多的临床经验。中医认为DR发病早期多为气阴两虚,目络瘀滞,治疗以益气养阴为主,辅以活血通络之品常可提高视力、改善视功能,延缓疾病的进展。然而目前对中药复方的机理研究多集中于改善微循环、血管保护方面,对其拮抗DR细胞凋亡尤其是神经视网膜细胞凋亡方面的研究极少。故研究DR早期神经细胞凋亡机制,并寻找安全有效、方便可取、多靶点、多途径拮抗DR早期视网膜神经细胞凋亡的药物实属必要。 滋肾健脾化瘀方为导师余杨桂教授根据多年的临床经验,针对DR发病早期气阴两虚的基本病机,组成以益气养阴为主,辅以活血化瘀通络为治法的中药复方。前期临床及实验研究均证实本方可提高视力、改善眼底病变及患者的生活质量,对DM大鼠的视网膜血管及神经网膜均有保护作用。 本研究在前期工作的基础上进一步深入,拟用现代实验技术,研究细胞凋亡诱导因素氧化应激、炎症因子在DR发生发展中的作用,探讨DR的发病机理;并观察滋肾健脾化瘀方对其的调节作用及对视功能、视野、眼底血管荧光造影（Fundus fluorescein angiography,FFA）等的影响,评价其有效性,并阐明其有效性的微观机理。 动物实验方面,以链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）诱导SD大鼠DM模型,拟用末端脱氧核苷酸转移酶介导dUTP缺口末端标记（Terminal deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP-digoxigenin nick end labeling,TUNEL）、免疫组织化学等现代实验手段,动态观察活性氧、氧化应激、炎症因子等细胞凋亡的诱导因素在DM大鼠外周血及视网膜中不同时间点的变化;HE染色观察DM大鼠不同时间点视网膜形态学变化;TUNEL法动态观察DM大鼠视网膜神经细胞凋亡情况;免疫组化法观察细胞凋亡调控基因Bcl-2、Bax及凋亡执行蛋白酶Caspase-3在DM大鼠视网膜上不同时间点的表达,探讨其在细胞凋亡过程中的作用,并观察滋肾健脾化瘀方对其的影响。从而为滋肾健脾化瘀方多途径、多靶点拮抗DR视网膜神经细胞凋亡,延缓和防治DR提供理论依据,探讨其药理机制。 第一部分 文献研究

论文目录

  • 前言
  • 第一部分 文献研究
  • 1 DR发病机理的研究
  • 1.1 消渴目病的病因病机研究
  • 1.2 DR细胞凋亡及影响因素
  • 1.3 DR早期 FFA的变化
  • 1.4 DR早期视野的变化
  • 2 中医药抗DR细胞凋亡的研究进展
  • 2.1 中医药抗DR细胞凋亡相关因素的研究进展
  • 2.2 中医药干预对早期DR FFA、视野的影响
  • 3 西医抗细胞凋亡的治疗进展
  • 3.1 补充必须的神经营养因子
  • 3.2 中和凋亡及其激发因素
  • 3.3 基因治疗
  • 3.4 促进神经再生或神经移植修复受损视神经
  • 3.5 组织细胞工程学
  • 4 滋肾健脾化瘀方主要组成药物的抗凋亡作用
  • 4.1 葛根
  • 4.2 黄芪
  • 4.3 干生地
  • 4.4 田七
  • 4.5 大黄
  • 5 DR的动物实验细胞凋亡研究进展
  • 5.1 动物模型的研究
  • 5.2 实验性 DM大鼠视网膜形态学变化
  • 5.3 细胞凋亡形态学改变
  • 5.4 实验性DM大鼠视网膜细胞凋亡相关基因的研究
  • 5.5 实验性 DM大鼠视网膜氧化状态及细胞因子的研究
  • 6 本研究的目的及意义
  • 第二部分 临床研究滋肾健脾化瘀方对非增殖期DR的临床疗效及机理探讨
  • 引言
  • 第一节 氧化应激及炎症因子在 DR发生发展中的作用
  • 1 研究目的
  • 2 研究对象
  • 2.1 临床资料
  • 2.2 诊断标准
  • 2.3 纳入标准
  • 2.4 排除标准
  • 3 研究方法
  • 3.1 标本的采集与存放
  • 3.2 主要实验材料及仪器
  • 3.3 检测指标和方法
  • 3.4 统计学分析
  • 4. 结果
  • 4.1 一般情况比较
  • 4.2 各组SOD、MDA、GSH-Px比较
  • 4.3 各组NOS、IL-6、TNF-α比较
  • 5. 讨论
  • 5.1 氧化应激在DR发病的影响及变化
  • 5.2 NOS在DR发病中的影响及变化
  • 5.3 TNF-α在DR发病中的影响及变化
  • 5.4 IL-6在DR发病中的影响及变化
  • 第二节 滋肾健脾化瘀方对非增殖期DR的临床疗效观察及机理研究
  • 1. 研究目的
  • 2. 研究对象与方法
  • 2.1 研究对象
  • 2.2 研究方法
  • 3. 结果
  • 3.1 治疗组和对照组治疗前影响因素的均衡性比较
  • 3.2 滋肾健脾化瘀方对DR患者视力、眼底的影响
  • 3.3 滋肾健脾化瘀方对 DR患者 FFA的影响
  • 3.4 滋肾健脾化瘀方对 DR患者视野的影响
  • 3.5 滋肾健脾化瘀方对全身血清指标的影响
  • 4. 讨论
  • 4.1 滋肾健脾化瘀方治疗气阴两虚型 DR的中医理论基础
  • 4.2 滋肾健脾化瘀方的组方原则
  • 4.3 滋肾健脾化瘀方对 NPDR患者眼局部疗效指标的影响
  • 4.4 滋肾健脾化瘀方治疗 NPDR的作用机理
  • 第三部分 实验研究
  • 引言
  • 第一节 滋肾健脾化瘀方对STZ诱导的DM大鼠模型视网膜神经细胞凋亡及形态学的影响
  • 1 研究目的
  • 2 材料与方法
  • 2.1 材料
  • 2.2 实验方法
  • 2.3 统计学分析
  • 3 结果
  • 3.1 DR大鼠的成模率及各组死亡情况和原因分析
  • 3.2 DR大鼠全身一般情况动态观察
  • 3.3 视网膜组织形态学观察
  • 3.4 TUNEL法检测视网膜神经细胞凋亡
  • 4 讨论
  • 4.1 动物模型的选择与制备
  • 4.2 滋肾健脾化瘀方对DM大鼠全身一般状态的影响
  • 4.3 视网膜病理形态学观察及滋肾健脾化瘀方对其的影响
  • 4.4 滋肾健脾化瘀方对视网膜神经细胞凋亡的防护作用
  • 附图
  • 第二节 滋肾健脾化瘀方对DM大鼠细胞凋亡中氧化应激及炎症因子的影响
  • 1 研究目的
  • 2 材料与方法
  • 2.1 材料
  • 2.2 实验方法
  • 2.3 统计学方法
  • 3 结果
  • 3.1 SD大鼠外周血SOD、GSH-Px、MDA的动态变化
  • 3.2 SD大鼠外周血IL-6、TNF-α、NOS的动态变化
  • 3.3 SD大鼠视网膜组织NOS、TNF-α免疫组织化学检测结果
  • 4 讨论
  • 附图
  • 第三节 滋肾健脾化瘀方对细胞凋亡调控基因Bcl-2，Bax，Caspase-3的影响作用
  • 1 研究目的
  • 2 材料与方法
  • 2.1 材料
  • 2.2 实验方法
  • 3 结果
  • 3.1 Bcl-2在各时间点的表达情况
  • 3.2 Bax在各时间点的表达情况
  • 3.3 Caspase-3在各时间点的表达情况
  • 4 讨论
  • 附图
  • 结语
  • 不足与展望
  • 参考文献
  • 在学期间发表论文、参编专著、申报课题情况
  • 英文缩写一览表
  • 致谢

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