论文摘要
研究背景:大约70%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者需要接受放射治疗,而放疗失败的主要原因是靶区设置不合理,照射野太小会直接导致放疗脱靶;照射野太大一方面加重了正常组织的放射损伤,另一方面又限制了靶区剂量的追加。近年来,临床应用的三维适形放疗（three dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT）和调强放疗（intensity modulated radiotherapy, IMRT）等精确放疗技术使放疗剂量的提高成为可能,但由于该放疗技术对靶区的高度适形和靶区边缘剂量锐减,这就要求靶区的确定要有更高的精度。1993年ICRU规定了照射靶区分为大体肿瘤靶区（gross tumor volume,GTV）、临床靶区（clinical target volume,CTV）和计划靶区（planning target volume,PTV）。GTV是指临床检查或影像学所能确定的肿瘤范围,包括原发肿瘤（GTV-P）和区域转移的淋巴结（GTV-N）。CTV是指GTV加上亚临床病灶的范围,同样包括原发肿瘤的CTV（CTV-P）和区域淋巴结的CTV（CTV-N）。PTV包括CTV加上器官自主运动和不自主运动的范围以及摆位误差。放疗时需要在GTV外再扩大一定范围至CTV,要求包括肉眼肿瘤周围的亚临床病灶,即可能的显微镜下侵袭范围。这个范围在临床上是看不到的,并且受检查方法、肿瘤的生物特性、组织学类型、解剖关系等影响。淋巴结包膜外侵（extracapsular spread, ECS）一般指转移的肿瘤细胞突破受侵的淋巴结包膜而侵犯其周围组织。在NSCLC的原发灶照射时,一般在肉眼肿瘤区域外放10mm作为CTV,因为ECS的原因,淋巴结的CTV也应包括转移的淋巴结和显微镜下可见的亚临床肿瘤病变以及可能发生转移的部位。然而在精确放疗中,外放范围尚未有定论,对于转移淋巴结多数学者认为无需外放。至今为止,根据病理学转移淋巴结包膜外侵指导淋巴结CTV勾画的研究在国内外鲜有报道。研究目的:通过对NSCLC患者区域转移淋巴结ECS的研究,探讨ECS在淋巴结CTV勾画中的意义。研究方法: 2003年1月至2004年12月,101例在山东省肿瘤医院接受根治性肺癌切除术治疗的NSCLC有区域淋巴结转移的患者,男性77例、女性24例,年龄3178岁,中位年龄64岁。术前分期均≤Ⅲ期,其中肺叶切除82例,一侧全肺切除19例。常规行区域淋巴结清扫,包括术前CT上显示的淋巴结以及术中疑为受侵的淋巴结,送检淋巴结按照引流区域不同分组汇报。分离、收集的淋巴结要求取材完整,周围均附带脂肪或其他组织。采用10%中性福尔马林固定液固定标本,全自动脱水机自动脱水,石蜡包埋,切片厚5um,常规HE染色,病理切片制作过程中无任何损害。术后病理示鳞癌40例、腺癌43例、腺鳞癌8例、其他病理类型10例。切片由病理科医生在显微镜下观察、定位转移淋巴结的边界,即确定受侵淋巴结的包膜,并在同一倍数下移动切片,以淋巴结包膜为起点观察至微侵袭灶最远处作定位,用显微镜下游标卡尺的数值之差作为浸润的距离并作记录。采用SPSS10.0统计软件进行分析。淋巴结ECS与原发肿瘤分期、肿瘤分级的关系均采用Spearman等级相关分析方法,与淋巴结大小的相关性采用Pearson相关分析。不同病理类型淋巴结的侵袭范围对比应用单因素方差分析,不同肿瘤分级淋巴结的侵袭范围对比应用χ2检验,不同解剖部位淋巴结的侵袭范围比较选用成组资料t检验的分析方法。研究结果:所有符合条件的NSCLC病例共检测出640枚转移淋巴结,其中214枚淋巴结侵出包膜外,具体研究结果如下。一、640枚转移淋巴结的研究结果1. 640枚转移淋巴结ECS的分布特征:243例病人中转移淋巴结发现有ECS的病例共101例（41.6%）,640枚转移淋巴结中发现有ECS的淋巴结共214枚（33.4%）, ECS的发生率在不同大小淋巴结组间差异性显著（P=0.005）,而在不同N分期组间、组织学类型组间及不同分化程度组间比较均无统计学差异。2.淋巴结ECS与转移淋巴结大小的关系:研究结果发现,转移淋巴结ECS的距离与淋巴结的大小有正相关关系（P<0.01）。ECS范围在<10mm组、10-19mm组和20-30mm组的平均值分别为0.5mm、0.6mm和1.6mm,三组间的比较有统计学差异（P=0.000）。三组ECS 95%的侵袭范围分别为2.5mm、3.0mm和8.0mm。3.淋巴结ECS与转移淋巴结分期的关系:ECS范围在N1组和N2组的平均值分别为0.6mm和0.8mm,两组间的比较有统计学差异（P=0.029）。两组ECS 95%的侵袭范围分别为2.8mm和4.7mm。4.淋巴结ECS与转移淋巴结解剖位置的关系:ECS范围在同侧肺门组、支气管旁组、隆突下组、同侧纵隔组和其他部位组的平均值分别为0.8mm、0.6mm、0.5mm、0.6mm和0.6mm,五组间的比较无统计学差异（P=0.334）。五组ECS 95%的侵袭范围分别为3.8mm、4.2mm、2.2mm、2.7mm和2.9mm。5.淋巴结ECS与转移淋巴结组织学类型、分化程度的关系:ECS范围在鳞癌组、腺癌组、腺鳞癌组和其他病理类型组的平均值分别为0.7mm、0.7mm、0.5mm和0.5mm,四组间的比较无统计学差异（P=0.514）。然而,ECS范围在高分化组、中分化组、低分化组和其他组的平均值分别为0.3mm、0.6mm、1.0mm和0.6mm,四组间的比较有统计学差异（P=0.002）。ECS 95%的侵袭范围分别为2.1mm、3.2mm、5.0mm和3.9mm。二、214枚ECS转移淋巴结的研究结果1.淋巴结ECS与肿瘤分级的关系:转移淋巴结发生包膜外侵与肿瘤分级有明显相关性（r=0.142, P<0.05） ;低、中、高分化的鳞癌和腺癌淋巴结外侵范围有显著性差别（χ2=18.010, P<0.05）。腺鳞癌与其他病理类型淋巴结数目较少,未行统计学分析。2.淋巴结ECS与原发肿瘤及区域淋巴结分期的关系:淋巴结ECS与T和N分期均有明显相关性（χ2=9.716, P<0.05;χ2=8.524, P<0.05）。3.淋巴结ECS与转移淋巴结的大小、分组及解剖部位的关系:214枚淋巴结最大外侵距离在0.05mm到12.00mm之间;肿瘤侵出包膜的距离与淋巴结大小有相关性（r=0.645,P<0.01）,淋巴结越大侵出包膜距离呈增大之势;鳞癌、腺癌淋巴结的外侵范围与淋巴结分组及解剖部位无关（t= -0.461, P>0.05）。4.淋巴结ECS与病理学类型的关系:通过术后病理证实,分为鳞癌、腺癌、腺鳞癌及其他类型四组。单因素方差分析显示鳞癌、腺癌、腺鳞癌三组淋巴结侵袭范围的对比无统计学意义（F=0.875, P>0.05）;显微镜下侵袭范围数值分布上,鳞癌淋巴结的95%侵袭范围为5.92mm,腺癌为5.00mm,腺鳞癌为6.50mm5.淋巴结ECS与原发肿瘤部位的关系:214枚淋巴结ECS与原发肿瘤的部位无明显相关性（F=1.269, P>0.05）。研究结论:精确放射治疗的主要作用一是提高靶区的照射精度和照射剂量,并力求靶区的剂量分布符合临床要求;二是降低靶区周围正常组织的受照剂量,从而减轻放射损伤。要实现以上的关键是要有精确的靶区勾画,而要实现此目的最重要的是要准确确定靶区边界。目前的靶区定位主要依赖CT技术,尚不能将肿瘤和正常组织的界限绝对分清。本课题旨在精确勾画NSCLC转移淋巴结的CTV。本研究表明淋巴结ECS的最大侵袭距离与肿瘤分级、T分期、N分期及淋巴结大小均存在明显相关性,淋巴结越大最大侵袭距离越长,而与原发肿瘤位置、淋巴结的解剖位置无相关性。资料显示640枚转移淋巴结中有214枚淋巴结外侵,如果按照有些作者认为的CTV-N不外放边界,会有214枚淋巴结的靶区勾画不准确（33.4%）,从而可能导致放射治疗的失败。笔者认为在行3DCRT和IMRT等精确放疗技术时,转移淋巴结的CTV勾画应将淋巴结外侵出的包膜距离因素考虑在内。鳞癌淋巴结95%的侵袭范围为5.92mm,腺癌为5.00mm,腺鳞癌为6.50mm。目前的靶区定位主要依赖CT技术,有研究表明CT勾画GTV时, 81.8%的GTV可以完全包括GTV-T和GTV-N,但有18.2%的患者在接受适形放射治疗时,靶区设置不合理可能导致脱靶。不少研究说明PET/CT能检测出尚不符合CT诊断标准的转移淋巴结,从而使靶区勾画更加准确。本研究亦发现,有33.4%的淋巴结有包膜外侵犯,侵出淋巴结包膜外>2mm者共93枚。这些数据提醒我们在勾画区域转移淋巴结的靶区时,应多方面求证,尽量减少误差。