复方酮洛芬镇痛抗炎药的研究

论文摘要

药物的合并应用是用来提高药物治疗效果的一种策略，选择药物的最佳合用比例和最佳剂量是一个需要反复尝试的过程。 本文以对乙酰氨基酚（PAR）和酮洛芬（KPF）为模型药物，以小鼠为模型动物，采用小鼠醋酸扭体试验和小鼠足肿胀两个试验，运用等高线图解分析法来评价二者可能的相互作用类型，即协同、相加或者拮抗，以及通过相互作用指数法确定二者最佳协同比例。在小鼠醋酸扭体试验中，采用小鼠灌胃给药的方式，分析PAR和KPF单独应用和合并应用的扭体次数。药物单独应用和合并应用的ED50通过药物对数剂量-效应曲线计算。二者合并应用后，采用等高线图解分析法分析由试验所得的ED50，mix值显著小于理论ED50，aad值，显示二者具有协同作用。三种比例的PAR-KPF合并应用，结果发现二者均有协同作用，相互作用指数（γ）显示三种比例的γ值均小于1，其中以PAR：KPF为3：1的用γ值最小。可见两药存在显著的镇痛协同作用，最佳协同比为PAR-KPF（3：1）。进一步研究以KPF 12mg·kg-1和PAR 36 mg·kg-1单独应用和合并应用在小鼠体内的药物动力学，结果发现二者单独应用和合并应用的在小鼠体内的药物动力学参数均没有显著性差异，说明二者在小鼠体内没有相互作用。采用0．75％角叉菜胶在小鼠足跖部皮下致炎，引起的小鼠足肿胀，测定不同时间点各组的小鼠足肿胀度，结果显示，PAR单独应用不能抑制角叉菜胶引起的小鼠足肿胀，但能显著提高KPF的抗渗出作用。 在确认PAR和KPF具有最佳协同关系及最佳协同时组分比例和剂量的前提下，根据两药不同的理化性质，以HPMC和Carbopol为主要控释材料，分别配方制粒，压制复方双层缓释片。以优化处方制备的双层缓释片体外释放度试验显示两药释

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 对乙酰氨基酚和酮洛芬合并用药后药效学研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 2.1 小鼠醋酸扭体试验
• 2.2 小鼠足肿胀试验
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 试验动物及方法的选择
• 3.2 等高线图解分析法
• 3.2.1 等效线图解分析法的基本理论
• 3.2.2 等高线图解法分析法的应用
• 3.3 小鼠醋酸扭体实验结果
• 3.3.1 对乙酰氨基酚和酮洛芬单独应用实验结果
• 3.3.2 对乙酰氨基酚和酮洛芬相互作用研究
• 3.4 小鼠足肿胀实验结果
• 3.4.1 对乙酰氨基酚和酮洛芬单独应用实验结果
• 3.4.2 对乙酰氨基酚和酮洛芬相互作用的研究
• 3.5 讨论
• 参考文献
• 第二章 酮洛芬与对乙酰氨基酚合并给药后小鼠体内药物动力学研究
• 1 实验材料
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 酮洛芬小鼠体内分析方法的建立
• 2.1 色谱分析条件
• 2.2 方法专属性考察
• 2.3 血浆样品处理
• 2.4 标准曲线的制备
• 2.5 精密度与准确度
• 3 对乙酰氨基酚小鼠体内分析方法的建立
• 3.1 色谱分析条件
• 3.2 方法专属性考察
• 3.3 血浆样品处理
• 3.4 标准曲线的制备
• 3.5 精密度与准确度
• 4 合并用药后小鼠体内药物动力学研究
• 4.1 实验方法
• 4.2 实验结果与讨论
• 参考文献
• 第三章 复方酮洛芬缓释片体外分析方法的研究
• 1 实验材料
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 对乙酰氨基酚和酮洛芬单味药体外分析方法的测定
• 2.1 对乙酰氨基酚和酮洛芬在不同释放介质中的溶解度
• 2.2 对乙酰氨基酚和酮洛芬在不同溶出介质中的标准曲线
• 2.3 对乙酰氨基酚和酮洛芬方法学评价
• 2.3.1 回收率实验
• 2.3.2 精密度实验
• 3 对乙酰氨基酚和酮洛芬复方制剂的体外测定方法
• 3.1 标准曲线的制备
• 3.2 辅料干扰实验
• 3.3 精密度实验
• 3.4 回收率实验
• 4 复方缓释片含量测定
• 4.1 色谱条件
• 4.2 样品的处理
• 4.3 方法专属性考察
• 4.4 线性关系考察
• 4.5 精密度与准确度实验
• 3.5 结果与讨论
• 参考文献
• 第四章 复方酮洛芬缓释制剂的研究
• 1 仪器及试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 对乙酰氨基酚单方缓释片的处方筛选
• 2.1 体外释放度测定
• 2.2 对乙酰氨基酚缓释骨架片的处方筛选
• 2.2.1 骨架材料的选择
• 2.2.2 控释辅料的在处方中的比例筛选
• 3 酮洛芬单方缓释片的制备
• 3.1 释放介质的确定
• 3.2 酮洛芬缓释骨架片处方设计
• 3.2.1 骨架材料的筛选
• 3.3.3 析因设计优选辅料用量
• 4 复方酮洛芬缓释片的处方优化
• 4.1 复方缓释片与单方缓释片的比较
• 4.2 复方缓释片的处方调整
• 4.2.1 辅料的选择
• 4.2.2 复方缓释片的制备工艺
• 4.3 复方缓释片曲线拟和
• 5 复方缓释片剂初步稳定性考察
• 6 结果与讨论
• 参考文献
• 第五章 复方酮洛芬缓释片比格犬体内药物动力学研究
• 1 实验仪器及试药
• 1.1 仪器试药
• 1.2 试药
• 2 酮洛芬比格犬血浆药物浓度分析方法的建立
• 2.1 色谱分离条件
• 2.2 血浆样品处理方法
• 2.3 方法的专属性
• 2.4 线性关系考察
• 2.5 精密度实验
• 2.6 回收率实验
• 3 比格犬体内对乙酰氨基酚血药浓度分析方法的建立
• 3.1 色谱分离条件
• 3.2 血浆样品处理方法
• 3.3 方法专属性考察
• 3.4 线性关系考察
• 3.5 精密度实验
• 3.6 回收率实验
• 4 复方缓释片比格犬生物利用度与药物动力学研究
• 4.1 方法设计与样品采集
• 5 结果与讨论
• 5.1 比格犬体内血药浓度测定结果
• 5.2 数据处理
• 5.3 相对生物利用度评价
• 5.4 体内外相关性
• 5.5 讨论
• 参考文献
• 第六章 熔融法制备酮洛芬缓释微丸的初步研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 2.1 缓释微丸的制备
• 2.2 速释微丸的制备
• 2.3 微丸粒径分布考察
• 2.4 微丸形态考察
• 2.5 差示扫描量热法对微丸形态考察
• 3 酮洛芬的含量测定
• 4 体外释放度测定
• 5 不同转速和粒度对释放速率的考察：
• 6 结果与讨论
• 6.1 微丸性质考察
• 6.2 速释微丸的考察
• 6.3 缓释微丸的体外考察
• 6.4 双释微丸的考察
• 6.5 差示扫描量热法对微丸形态考察
• 参考文献
• 全文总结
• 致谢
• 个人简介
• 参编著作
• 专利情况
• 发表综述