Slit2/Robo1在乳腺肿瘤中的表达和乳腺癌脑转移的关系

论文摘要

目的乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一,其在我国女性中的发病率不断上升且具有发病年轻化的趋势,在许多大城市已跃居为女性恶性肿瘤的首位。乳腺癌的转移问题是导致治疗失败和患者死亡的重要原因,相关资料显示有10%-16%乳腺癌患者会出现脑转移,且预后很差。乳腺癌脑转移的发生发展机制成为近几年来国内外学者的研究热点,关于乳腺癌脑转移的主要分子机制目前尚不十分明确,目前一些学者的研究表明神经轴突导向蛋白2（Slit2）参与多种肿瘤的侵袭浸润,提示可能和乳腺癌脑转移关系密切。本研究从蛋白水平探讨Slit2/Robo1与乳腺癌脑转移的相关性,并分析其与多项临床病理指标之间的关系。方法采用免疫组织化学LSAB法检测存在脑转移的乳腺浸润性导管癌24例、无脑转移的浸润性导管癌71例,导管内癌22例和腺纤维瘤23例共计140例乳腺肿瘤标本中Slit2和Robo1的表达情况,并分析它们与ER、PR、HER2/neu受体的表达情况、患者年龄、病理组织学分期、分级及淋巴结转移情况、预后等主要临床病理学特征的关系。另选取乳腺癌脑转移手术切除标本21例（其中10例为前选取乳腺癌患者转移而来）进行Slit2/Robo1检测,分析乳腺癌在转移前后Slit2/Robo1的表达变化,进一步分析Slit2和Robol的表达与乳腺癌脑转移的相关性。结果1.Slit2蛋白主要表达于肿瘤细胞的胞质,乳腺导管内癌和浸润性导管癌中的阳性表达率（59%和48%）均明显低于腺纤维瘤（87%）,P<0.05。Slit2在50岁以上乳腺癌患者中的阳性表达率（62%）明显高于50岁及以下患者（34%）；在生存期小于5年的乳腺浸润性导管癌患者组织中Slit2的阳性表达率（18%）明显低于生存期大于5年的患者（59%）,P<0.05,Slit2阴性表达的患者总生存时间明显短于Slit2阳性患者,P=0.001。Slit2在乳腺癌中的表达,与肿瘤大小、淋巴结转移状态、病理学分期、组织学分级均无相关性,P>0.05。2.Robo1蛋白主要表达于肿瘤细胞的胞浆和胞膜,在乳腺导管内癌和浸润性导管癌中的阳性表达率（59%和44%）均明显低于乳腺纤维瘤（87%）,P<0.05。Robo1在50岁以上乳腺癌患者中的阳性表达率（58%）明显高于50岁及以下患者（34%）；在生存期小于5年的乳腺浸润性导管癌患者组织中Robo1的阳性表达率（21%）明显低于生存期大于5年的患者（55%）,P<0.05。Robo1阴性的患者总生存时间明显短于Robo1阳性患者,P<0.05。Robo1在乳腺癌中的表达,与肿瘤大小、淋巴结转移状态、病理学分期、组织学分级均无明显相关性,P>0.05。3.在浸润性导管癌组织中,Slit2/Robo1表达+/+的为41例（35%）,表达-/-的为48例（41%）,Slit2/Robo1表达+/-的为4例（3%）,Slit2/Robo1表达-/+的为2例（2%）。二者呈高度相关（P<0.05）。4.有脑转移的浸润性导管癌患者Slit2的阳性表达率（13%）明显低于无脑转移患者（59%）,P<0.05；在浸润性导管癌中有脑转移患者的Robo1阳性表达率（13%）明显低于无脑转移患者（55%）,（P<0.05）；并且Slit2/Robo1在乳腺癌组织及脑转移组织中的表达呈现高度相关性。另选取乳腺癌脑转移手术切除标本21例（其中10例为前选取乳腺癌患者转移而来）检测结果Slit2/Robo1均为阴性。5.Kaplan-Meier生存分析显示Slit2/Robo1的失表达与患者的生存率呈明显正相关（P<0.05）,失表达的患者生存期及生存率明显下降。结论1.Slit2/Robo1的表达具有高度相关性,两者在乳腺肿瘤中的表达率降低,并且乳腺癌中的阳性表达率明显低于腺纤维瘤的阳性表达率,提示Slit2/Robo1可能在抑制乳腺癌发生发展过程中发挥重要作用。2.Slit2/Robo1在有脑转移乳腺癌中的阳性表达率明显低于无脑转移患者,在脑转移病灶切除标本中Slit2/Robo1的表达均为阴性,提示Slit2/Robo1可能在抑制乳腺癌脑转移过程中发挥重要作用。3.Slit2/Robo1和乳腺浸润性导管癌患者的发病年龄及预后呈正相关,可能成为判断乳腺癌预后和脑转移的分子标志物,为乳腺癌的治疗提供新靶点。4.Slit2/Robo1的失表达是乳腺癌发生及脑转移的重要因素之一,其为乳腺癌及脑转移的个体化治疗提供了新的理论依据。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 缩略语/符号说明
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 1 对象和方法
• 1.1 实验材料
• 1.2 实验试剂
• 1.3 实验仪器
• 1.4 病理组织学诊断和分析
• 1.5 免疫组织化学染色
• 1.6 实验数据的统计学分析
• 2 结果
• 2.1 病理组织学诊断
• 2.2 Slit2/Robo1在乳腺癌中的表达及其与临床病理学指标间的关系
• 2.3 Slit2/Robo1在乳腺癌中的表达与乳腺癌脑转移的关系
• 附图
• 附表
• 3 讨论
• 3.1 Slit2/obo1蛋白的结构和作用机制
• 3.2 Slit2/Rbo1蛋白的生理功能
• 3.3 Slit2/Rbo1蛋白在乳腺癌中的表达和作用
• 3.4 Slit2/Robo1在乳腺癌脑转移中的作用
• 3.5 展望
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 综述
• 综述参考文献
• 致谢